Conception, hémisynthèse et évaluation biologique de composés à visée antitumorale à partir de produits naturels

Conception, semisynthesis and biological evaluation of antitumoral compounds derived from natural products

• Auteur / Autrice : Marc Perez
• Direction : Virginie Vidal
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 18/11/2015
• Etablissement(s) : Paris 6
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Chimie moléculaire de Paris centre (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de recherche de chimie Paris
• Jury : Président / Présidente : Matthieu Sollogoub
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Tahar Ayad, Philippe Maillos, Jacques Fahy
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Cyrille Kouklovsky, Jean-Marc Campagne

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules cancéreuses

Réactions chimiques

Relations structure-activité

Toxicologie cellulaire

Securinega

Mots clés libres

Sécurinine

Hémisynthèse

Cancer

Relation structure-activité

Securinine

Semisynthesis

Cancer

Structure-activity relationship

Résumé

Ce manuscrit présente l’hémisynthèse de composés à visée antitumorale à partir d’un alcaloïde issu de la plante Securinega suffruticosa, la sécurinine. Des dérivés ont été synthétisés par fragmentation et extension du squelette de la sécurinine. Des réactions d’addition 1,6 ont également été optimisées afin d’accéder à d’autres analogues. Les réactions palladocatalysées de type Heck, Sonogashira et Suzuki ont été employées dans la synthèse de nouveaux dérivés de la sécurinine substitués en position C14 et C15. La cytotoxicité des composés synthétisés a été évaluée sur quatre lignées de cellules cancéreuses et a permis de dresser la relation structure-activité de la sécurinine. En particulier, des dérivés hautement cytotoxiques présentant des IC50 de 60 nM sur la lignée de cellules cancéreuses de peau A375 ont été obtenus.

This manuscript reports the semisynthesis of anticancer compounds starting from securinine, an alkaloid found in the shrub Securinega suffruticosa. A set of compounds was obtained by cleavage and functionnalization of the scaffold of securinine. 1,6-addition reaction have been developed to afford further analogues. Palladium-catalyzed cross coupling reactions such as Heck, Sonogashira and Suzuki couplings have been used for the synthesis of new C14 or C15 substituted securinine derivatives. The anticancer properties of these derivatives were assayed against four cancer cell lines and were used to define the structure-activity relationship of securinine. Noteworthy, potent cytotoxic derivatives displaying an IC50 of 60 nM have been obtained.