Une Approche quantitative de l'exposition fœtale au plomb : développement d'un modèle pharmacocinétique basé sur la physiologie de la grossesse (p-PBPK) et application aux données de biosurveillance

A quantitative approach to fetal lead exposure: development of a pregnancy physiologically based pharmacokinetic model (p-PBPK) and its application to human biomonitoring data

• Auteur / Autrice : Yourdasmine Ali daoud
• Direction : Rémy Beaudouin
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Toxicologie
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2020
• Etablissement(s) : Paris, AgroParisTech
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Agriculture, Alimentation, Biologie, Environnement, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : TEAM - Toxicologie ExpérimentAle et Modélisation

Mots clés

Mots clés libres

Modèle p-PBPK

Plomb

Exposition prénatale

Biosurveillance

Cohorte Elfe

Neurodéveloppement

P-PBPK model

Lead

Prenatal exposure

Biomonitoring

Elfe cohort

Neurodevelopment

Résumé

L'évaluation de l'imprégnation des populations humaines par des études de biosurveillance s'est répandue ces deux dernières décennies. Ces études permettent, entre autres, la mesure de biomarqueurs d'exposition à des substances chimiques (par exemple, concentrations sanguines ou urinaires), l'identification de déterminants individuels des expositions, et aussi l'observation de la survenue de maladies. L'unité METO mène depuis plusieurs années des travaux de recherche dans le domaine de l'évaluation des expositions des populations avec une approche basée sur la modélisation toxicocinétique et les données de biosurveillance humaine (biomarqueurs et questionnaires). Plusieurs de nos travaux ont permis de tester l'approche de « dosimétrie inverse » pour reconstruire l'exposition externe des populations en utilisant les biomarqueurs mesurés, des informations individuelles collectées au moyen de questionnaires et un modèle toxicocinétique à base physiologique (PBPK) décrivant les processus que subit le produit chimique dans le corps humain. Nous proposons une nouvelle thèse sur l'apport de la modélisation mécanistique pour prédire les effets néfastes de contaminants environnementaux dans les populations humaines dans le contexte de ces études de biosurveillance. En particulier, nous nous intéresserons au plomb. Depuis les années 90, une baisse de l'imprégnation au plomb de la population générale française est observée. Cependant l'imprégnation au plomb des femmes enceintes et de leurs enfants exposés in utero, reste une préoccupation de santé publique, compte tenu des effets potentiels sur le déroulement de la grossesse et sur la santé ultérieure de l'enfant. Chez les femmes enceintes, l'ossification du foetus au cours de la grossesse, qui nécessite un apport important de calcium, accélère le renouvellement des réserves osseuses. Or, ces mouvements phospho-calciques inhérents à la grossesse, entraînent un relargage du plomb stocké dans le squelette de la mère et sa remobilisation dans le sang. En outre, le passage du plomb à travers le placenta a été bien démontré et peut conduire à une exposition in utero du foetus. Lors de cette thèse, plusieurs objectifs sont visés. Le premier sera d'affiner la modélisation de la distribution du plomb pour des populations sensibles (notamment lors de la grossesse) et de l'intégrer dans un modèle PBPK vie entière déjà disponible. Le second objectif sera centré sur les tissus cibles de l'action toxique (cerveau) et visera à coupler le modèle PBPK avec des modèles d'effets prédisant la survenu d'effets neurotoxiques plus ou moins précoces. La dernière étape visera à appliquer les modèles précédemment développés à des études de biosurveillance humaine. Cette thèse s'intègre dans le projet HBM4EU (European Human Biomonitoring Initiative) qui vise à établir une démarche de biosurveillance humaine pour les politiques européennes afin de protéger l'homme et l'environnement contre les effets de l'exposition à des substances chimiques.

Assessment of the exposure of human populations by biomonitoring studies is widespread over the past two decades. These studies allow, amongst others, the measurement of biomarkers of exposure to chemical substances (for example, blood or urine concentrations), the identification of individual determinants of exposures, and the observation of the diseases occurrences. The METO unit (Models for ecotoxicology and toxicology) has been carrying out research work for several years in the area of population exposure assessment with an approach based on toxicokinetic modeling and human biomonitoring data (biomarkers and surveys). Many of their works have tested the “reverse dosimetry” approach to build the external exposure of populations using measured biomarkers, individual records collected by the means of surveys and a physiologically based toxicokinetic model (PBTK) describing the chemical process in the human body. The thesis will focus on the contribution of mechanistic modeling to predict adverse effects of environmental contaminants in human populations in the context of those biomonitoring studies. In particular, we will concentrate on the effect of lead. Since the 1990s, a decrease in lead exposure in French population has been observed. However, the lead exposure of pregnant women and their children exposed in utero is still a public health concern, given the potential effects on the pregnancy and on the subsequent health of the child. In pregnant women, the fetal ossification, which requires a significant intake of calcium, accelerates the renewal of bone reserves. However, these phospho-calcium movements inherent in pregnancy, lead to the release of lead stored in the mother's skeleton and its remobilization in the blood. In addition, the passage of lead through the placenta has been well demonstrated and could result to in utero exposure. Several objectives are targeted during this thesis. The first will be to refine the modeling of the distribution of lead for sensitive populations (especially during pregnancy) and to integrate it into an already available whole life PBPK model. The second objective will focus on the target tissues of the toxic action of lead (brain) and will aim to couple the PBPK model with effect models predicting the onset of more or less early neurotoxic effects. The last step will aim to apply the models previously developed to human biomonitoring studies. This thesis is part of the HBM4EU project (European Human Biomonitoring Initiative) which aims to establish a human biomonitoring approach for European policies in order to protect both humans and environments from the effects of chemical substances exposure.