Etude des signalisations non-apoptotique de DR5 (TRAIL-R2)

Study of the non-apoptotic signalling of DR5 (TRAIL-R2)

• Auteur / Autrice : Abderrahmane Guerrache
• Direction : Olivier Micheau
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biochimie et biologie moléculaire
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2020
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Center of translational and molecular medicine

Mots clés

Mots clés libres

Cancer

Apoptose

Métastases

Signalisation

Trail

Cancer

Apoptose

Metastasis

Signalisation

Trail

Résumé

Le récepteur de mort DR5 (TRAIL-R2, TNFRSF10B) appartient aux récepteurs de superfamille de TNF. Lorsqu'il est lié à TRAIL, son ligand spécifique, DR5 peut induire la mort par apoptose dans les cellules tumorales, mais dans certaines circonstances, telles que son expression sur des cellules cancéreuses résistantes, DR5 peut induire la motilité des cellules tumorales, potentiellement menant à la formation des métastases sous des signalisations non-canoniques. Ce probleme est un obstacle majeur de la thérapie antitumorale par TRAIL et ses récepteurs. La présente étude vise à déterminer les voies de signalisation et les acteurs protéiques associées à des fonctions pro-tumorales non-canoniques de DR5. L'analyse transcriptomique de trois lignées cellulaires modèles de cancer colorectal et du sein, déficientes en DR4 ou en DR5 ou non (cellules parentales) a été effectuée. L'analyse des gènes différentiellement exprimés (DEG) a révélée 219 DEG spécifiques à DR4, 172 DEG spécifiques à DR5 et 95 DEG spécifiques aux deux récepteurs. L'analyse des DEG sur Gene Ontology et Reactome montre de nombreuses voies biologiques régulées comme les signalisations cancéreuses, le métabolisme tumorale et le développement et la morphogenèse. Les voies les plus significatives régulées par le DR5 sont, entre autres, la régulation génique directe des gènes codant des récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) et des récepteurs couplés à une petite protéine G (RCPG). De plus, les résultats montrent des activations indirectes, au niveau membranaire, des RTK comme le récepteur à l'insuline IGFR1 qui active la voie pro-tumorale PI3K, et une activation des RCPG comme les récepteurs orphelins qui activent la PLC et la signalisation pro-tumorale qui utilise le Ca 2+ . Les mécanismes indirectes sont à travers des interactions membranaires avec DR5. Ainsi, ces résultats confirment que malgré ces niveaux d'expression élevés par les cellules cancéreuses, le DR5 ne pourrait pas être la meilleure cible en thérapies anticancéreuses à cause de ses signalisations non- canoniques pro-tumorales.

Death receptor DR5 (TRAIL-R2, TNFRSF10B) belongs to the TNF superfamily receptors. When bound to TRAIL its specific ligand, DR5 can induce apoptosis in tumour cells, but in some circumstances, like in resistant cancer cells, DR5 can induce tumour cell motility, potentially leading to and contributing to tumour metastasis under non-canonical signaling. This problem is an inconvenient for TRAIL therapy. The study aims to determine signaling pathways as soon as protein actors of DR5 non-canonical pro-tumoral functions. Transcriptomic analysis through transcripts sequencing extracted from colorectal and breast cancer cell lines, DR4-/- or DR5-/- or WT was performed. Differentially expressed genes (DEG) according to the comparisons made revealed 219 DEG specific to DR4, 172 DEG specific to DR5 and 95 DEG specific to both receptors. The analysis of DEG on Gene Ontology and Reactome shows many regulated biological pathways such as cancer signaling, tumor metabolism and development & morphogenesis. The most significant pathways regulated by DR5 are, among of others, direct regulation of tyrosine kinase receptor (RTK) and small-protein G-coupled (GPCR) genes. In addition, the results show indirect activations, at the membrane level, of RTK such as the insulin receptor IGFR1 which activates the pro- tumor pathway PI3K, and activation of GPCR such as orphan receptors which activate PLC and pro- tumoral signaling that uses Ca 2+ . Indirect mechanisms are through membrane interactions with DR5. Thus, these results confirm that despite these high levels of expression by cancer cells, DR5 could not be the best target in cancer therapies because of its non-canonical pro-tumor signaling.