Modélisation par une approche de population de l’effet des facteurs de croissance granulocytaire lors de neutropénies chimio-induites

A modelling population-based approach to the effect of granulocyte growth factors during chemotherapy-induced neutropenia

• Auteur / Autrice : Pauline Macaire
• Direction : Charles Coutant, Antonin Schmitt
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie
• Date : Soutenance le 21/10/2020
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Lipides, Nutrition, Cancer (LNC) (Dijon)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Bourgogne (1970-....)
• Jury : Président / Présidente : François Ghiringhelli
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Florence Gattacceca, Jean-Louis Merlin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Benoît You, Florence Gattacceca

Mots clés

Mots clés contrôlés

Callirhoe

Cancer digestif

Cancer

Pharmacocinétique

Mots clés libres

Modélisation PK/PD

Cancers digestifs

Neutropénies

Monolix

PK/PD modeling

Digestive cancer

Neutropenia

Monolix

Résumé

Les travaux de cette thèse s'appuient sur les résultats d'une étude de cohorte ayant pour objectif principal de définir le schéma optimal d'administration prophylactique des facteurs de croissance granulocytaire (G-CSF) dans le cadre d’un traitement par FOLFIRINOX. Pour ce faire, un modèle pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) a été construit pour décrire l'évolution des polynucléaires neutrophiles (PNN) en fonction du temps dans notre population en tenant compte de l'effet neutropéniant des trois chimiothérapies administrées mais également de l'effet stimulant des G-CSF exogènes sur la prolifération et la maturation des neutrophiles. Sur la base des estimations des paramètres du modèle obtenus, des simulations ont été réalisées afin de déterminer l'incidence et la durée des neutropénies pour chaque schéma prophylactique de G-CSF selon le début, la durée mais également la nature du traitement (formulation pegylée ou non). Pour réaliser ces simulations, la valeur initiale en PNN avant le début du cycle de chimiothérapie a été considérée; en cas de concentration initiale élevée (> 6,5 G/L), l'utilisation d'un traitement prophylactique ne semble pas nécessaire du fait d'un risque de neutropénie limitée. Par ailleurs, pour les patients dont la concentration initiale en PNN se situe en dessous de 6,5 G/L, au vu de nos résultats, une administration unique de peg-G-CSF 24 heures après la fin de la perfusion de 5-FU de 46 heures semble le schéma prophylactique le plus approprié pour réduire l'incidence et la durée des neutropénies induites par le FOLFIRINOX. Néanmoins, contrairement aux idées reçues, l'augmentation de la durée d'injections quotidiennes de G-CSF ou une administration tardive des facteurs de croissance granulocytaire n'est pas forcément profitable pour les patients du fait de l'augmentation de l'incidence des neutropénies sévères par rapport à la non-administration de traitement prophylactique.

The work of this thesis is based on results of a cohort study whose main objective was to define the optimal schedule of prophylactic administration of granulocyte growth factors (G-CSF) in the context of FOLFIRINOX treatment. For this purpose, a pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) model was built to describe the absolute neutrophil counts (ANC) time course in our population, including the three chemotherapies neutropenic effect, but also the stimulating effect of exogenous G-CSF on the proliferation and maturation of neutrophils. Based on the estimates of the model parameters, simulations were performed to determine the incidence and duration of neutropenia for each prophylactic G-CSF schedule depending on the begining, the duration but also the nature of the treatment (pegylated formulation or not). The pre-therapeutic ANC value was considered; in case of high initial ANC (> 6.5 G/L), the use of prophylactic treatment does not seems necessary due to the limited risk of neutropenia. Furthermore, for patients whose initial ANC is below 6.5 G/L, based on our results, a single administration of peg-G-CSF 24 hours after the end of the 46 hours 5-FU infusion seems to be the most appropriate prophylactic schedule to reduce the incidence and the duration of FOLFIRINOX-induced neutropenia. However, contrary to popular belief, increasing the number of daily G-CSF injections or late administration of G-CSF is not necessarily beneficial for patients due to the increased incidence of severe neutropenia compared to the absence of treatment.