Vers la synthèse totale de l’hémicalide

Toward the total synthesis of hemicalide

• Auteur / Autrice : Camille Lecourt
• Direction : Janick Ardisson
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 24/11/2016
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Synthèse et structure de molécules d'intérêt pharmacologique (Paris ; 1998-2018)
• Jury : Président / Présidente : Bruno Figadère
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Bruno Figadère, Gaëlle Chouraqui, Jacques Lebreton, Marc Mauduit
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Gaëlle Chouraqui, Jacques Lebreton

Mots clés

Mots clés contrôlés

Anticancéreux

Synthèse (chimie)

Acétogénines

Produits de la mer -- Métabolites

Mots clés libres

Métabolite marin

Polycétide

Synthèse totale

Hémicalide

Marine metabolite

Polyketide

Total synthesis

Hemicalide

Résumé

L'hémicalide est un nouveau polycétide de structure complexe, récemment isolé de l'éponge marine Hemimycale sp., dans les eaux profondes du Pacifique Sud. Il a été montré que ce composé était un antimitotique puissant, avec une très haute activité antiproliférative contre un panel de lignées de cellules cancéreuses, à des concentrations subnanomolaires. Il semblerait qu'il agisse selon un mécanisme différent de celui observé pour les autres antimitotiques antitubulines connus. Cependant, la quantité d'hémicalide isolée (moins d'1 mg) n'a pas permis de réaliser des études pharmacologiques complémentaires, ni d'élucider complètement la structure de cette molécule ; la synthèse totale constitue la seule alternative pour poursuivre les recherches. En collaboration avec les laboratoires Pierre Fabre associés au CNRS, et des chercheurs de l'ESPCI Paris Tech, nous avons entrepris la synthèse totale de l'hémicalide (ANRAMICAL 2013). La structure plane de l'hémicalide comprend un squelette carboné de 46 carbones dont 21 centres stéréogènes, ainsi que plusieurs éléments structuraux remarquables. Actuellement, la détermination de la configuration relative et la synthèse des fragments C1-C27 et C16-C46 viennent juste d'être achevées dans notre laboratoire. La synthèse totale de l'hémicalide (ou d'un stéréoisomère), par un couplage final entre les fragments C1-C15 et C16-C46, est en cours.

Hemicalide, a new complex polyketide, recently isolated from extracts of the marine sponge Hemimycale sp., collected in the South Pacific, was found to be a potent mitotic blocker and to display high anti-proliferative potency against a panel of cancer cell lines at subnM concentrations. This compound seems to act by a different mechanism from that observed with known antimitotic antitubulin agents. However, the remaining amount of hemicalide was neither sufficient to support complementary pharmacological evaluation (less than 1 mg was isolated), nor to fully elucidate the structure and chemical synthesis remained the only alternative way to pursue the research. In collaboration with the CNRS-PierreFabre Laboratories joint unit and organic chemists from ESPCI ParisTech, we embarked on the total synthesis of hemicalide (ANR AMICAL 2013). The planar structure of hemicalide indicated a 46 carbon atoms backbone comprising 21 stereocenters and the presence of several remarkable structure elements. At this point, assignment of the relative configurations and synthesis of the fragments C1-C27 and C16-C46 have just been completed in our laboratories. The total synthesis of hemicalide (or stereoisomer thereof) by a final coupling step involving fragments C1-C15 and C16-C46, is currently underway.