Étude de PRMT2 dans le développement leucémique et l'inflammation

Role of PRMT2 in leukemogenesis and inflammation

• Auteur / Autrice : Camille Sauter
• Direction : Laurent Levadny Delva, Romain Aucagne
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine, cancérologie, génétique, hématologie, immunologie
• Date : Soutenance le 23/11/2023
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement de préparation : Université de Bourgogne (1970-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Lipides, Nutrition, Cancer (LNC) (Dijon)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Noël Bastie
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Evelyne Lauret, François Delhommeau
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Isabelle Plo, Muriel Le Romancer

Mots clés

Mots clés contrôlés

Épigenèse génétique

Leucémie aigüe myéloïde

Mots clés libres

Prmt2

Leucémies aiguë myéloblastique

Inflammation

Nf-Kb

Prmt2

Acute myeloid leukemia

Inflammation

Nf-Kb

Résumé

Un lien direct entre l'inflammation chronique et le développement de la leucémie aiguë myéloblastique (LAM) a été mis en évidence ces dernières années, démontrant une interconnexion entre un phénotype inflammatoire marqué et une myéloprolifération aberrante chez les patients atteints d’une LAM. Un traitement utilisant des molécules anti-inflammatoires en combinaison avec les thérapeutiques classiques chez des patients présentant une signature inflammatoire accentuée a entraîné une augmentation significative de la survie globale. Les protéines arginine méthyltransférases (PRMT), des facteurs épigénétiques connus pour agir sur l'expression des gènes via la méthylation des queues d'histones, sont également capables de méthyler d’autres protéines, cytoplasmiques comme nucléaires. Il a déjà été rapporté que l'inhibition des PRMT1, -4 et -5 avaient des effets anti-proliférants dans des modèles de LAM. Le projet de thèse a consisté à étudier le rôle d'un autre membre de cette famille, PRMT2, dans le développement des LAM par le biais de ses fonctions régulatrices dans les voies inflammatoires. Nous nous sommes focalisés sur le rôle de PRMT2 dans la réponse inflammatoire après avoir déterminé, à partir d'une cohorte de LAM, que les patients ayant une faible expression de PRMT2 présentaient un enrichissement génique des voies pro-inflammatoires par rapport aux patients avec une forte expression de PRMT2. Nous avons donc émis l'hypothèse que PRMT2 pouvait être un régulateur clé des processus inflammatoires dans les LAM. Afin d’étayer notre hypothèse, nous avons utilisé un modèle de souris invalidées pour Prmt2 (Prmt2-/-) et une lignée cellulaire humaine de LAM déplétée pour PRMT2 (PRMT2KO). Bien que nous n'ayons observé aucune différence au niveau de la distribution des progéniteurs de la moelle osseuse ou des populations de cellules matures des souris Prmt2-/- par rapport au contrôle, nous avons mis en évidence que les macrophages dérivés de la moelle osseuse de souris Prmt2-/- étaient plus sensibles à une stimulation par du LPS et exprimaient des niveaux plus élevés de cytokines pro-inflammatoires, ce qui confirme nos présomptions issues de nos analyses obtenues sur la cohorte LAM quant au rôle de PRMT2 dans la régulation négative des processus inflammatoires. Les cellules de LAM humaines PRMT2KO affichent une signature pro-inflammatoire amplifiée résultant d’une suractivation de STAT3, causée par une activation accrue de la voie de signalisation NF-κB, conduisant à une surproduction d'IL6. L'ensemble de ces résultats démontre que PRMT2 est un régulateur clé du contrôle de l'inflammation dans les LAM.

A direct link between chronic inflammation and the development of acute myeloid leukemia (AML) has been highlighted in recent years, demonstrating an interconnection between a marked inflammatory phenotype and aberrant myeloproliferation in AML patients. Treatment of AML patients exhibiting high inflammatory signatures with anti-inflammatory molecules associated with classical chemotherapy has led to a significant increase in overall survival. Protein arginine methyltransferases (PRMTs), which are epigenetic factors known to regulate gene expression through histone tail methylation, are also able to catalyze methylation of other proteins, both cytoplasmic and nuclear. Inhibition of PRMT1, -4, and -5 has been reported to have anti-proliferative effects in various AML models. In this study, we investigated the role of another member of this family, called PRMT2, in AML development through its regulatory roles in inflammatory pathways after having determined from an AML cohort, that patients with low PRMT2 expression showed an enrichment of pro-inflammatory pathways compared to patients harboring high PRMT2 expression. We thus hypothesized that PRMT2 might be a key regulator of inflammatory processes in AML. To support this hypothesis, we used a knockout (KO) mouse model and a human AML PRMT2-depleted cell line. Although we did not observe any differences in bone marrow progenitors and mature cell populations of KO mice compared to control, we highlighted that bone marrow-derived macrophages from KO mice were more sensitive to LPS stimulation and expressed higher levels of pro-inflammatory cytokines, confirming our previous findings in AML patients on the role of PRMT2 in the downregulation of inflammatory processes. Human AML cells lacking PRMT2 display an amplified pro-inflammatory gene signature due to STAT3 overactivation, which is caused by increased activation of the NF-κB signaling pathway, leading to IL6 overproduction. Taken together, these results demonstrate that PRMT2 is a key regulator of inflammation control in AML.