Evaluation thérapeutique de la stimulation transcrânienne par courant continu (tDCS) dans un modèle murin de douleur neuropathique chronique : caractérisation comportementale des dimensions somatosensorielle et affective

Therapeutic evaluation of the transcranial direct current stimulation (tDCS) in a murin model of chronic neuropathic pain : behavioral characterization of somatosensory and affective dimensions

• Auteur / Autrice : Bahrie Ramadan
• Direction : Pierre-Yves Risold, Yvan Peterschmitt
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 16/12/2022
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de neurosciences : intégratives et cliniques (Besançon) - Laboratoire de Neurosciences Intégratives et Cliniques
• Partenaire(s) de recherche : Site de préparation : Université de Franche-Comté (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Vincent Van Waes
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Ipek Yalcin Christmann
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Isabelle Décosterd, Catherine Belzung

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modèles animaux

Souris de laboratoire

Allodynie

Dépression

Cortex frontal

Stimulation transcrânienne à courant continu

Douleur de désafférentation

Mots clés libres

Douleur neuropathique

Tdcs

Cortex frontal

Anxiété

Dépression

Modèle animal

Neuropathic pain

Frontal cortex

Anxiety

Animal model

Résumé

La douleur neuropathique représente un véritable défi de santé publique en raison de sa sévérité et de ses répercussions importantes sur la qualité de vie des patients. Elle est souvent caractérisée en clinique par une allodynie mécanique, définie comme une douleur provoquée en réponse à des stimuli mécaniques normalement perçus comme non douloureux. Un nombre croissant d’évidences cliniques et précliniques soulignent que les patients neuropathiques présentent un risque élevé de développer des troubles affectifs, tels que l’anxiété et la dépression. Les médicaments conventionnels couramment prescrits sont associés à de nombreux effets indésirables et démontrent souvent une efficacité limitée. Différentes techniques non invasives de neurostimulation, dont la stimulation transcrânienne par courant continu (tDCS), ont donc fait l’objet d’un regain d’intérêt et largement étudiées comme alternatives prometteuses pour la prise en charge des douleurs chroniques pharmaco-résistantes. Cependant, la majorité des études se sont focalisées sur la stimulation anodique du cortex moteur dans le but de moduler la composante sensori-discriminative de la douleur et les connaissances sur la contribution thérapeutique d’autres régions cérébrales, telles que le cortex préfrontal, restent encore très limitées. Pour autant, la stimulation du cortex préfrontal par la tDCS pourrait être d’un grand intérêt compte tenu de l’implication de cette région dans les dimensions somatosensorielle, affective et cognitive de la douleur chronique. L’objectif du présent travail est de faire progresser les connaissances actuelles sur les effets thérapeutiques de la tDCS en 1) testant les effets comportementaux des deux polarités de stimulation (anodique et cathodique) sur les composantes somatosensorielle (allodynie mécanique) et émotionnelle (anxiété, dépression) en ciblant le cortex frontal dans un modèle murin de douleur neuropathique et 2) en évaluant l’efficacité de la stimulation répétitive du cortex frontal sur différentes phases temporelles, c’est-à-dire au stade précoce afin d’essayer d’interférer avec la progression de la douleur neuropathique et au stade tardif lorsque la chronicité de la douleur est établie. Après l’induction de la douleur neuropathique par l’implantation chronique d’un manchon en polyéthylène autour de la branche principale du nerf sciatique de la patte arrière droite, des souris mâles ont été soumises à la stimulation par tDCS sur le cortex frontal gauche (20min, 0.2mA, 2 fois/jour, 5 jours consécutifs). Les stimulations répétitives ont été appliquées au cours de la 3ème semaine post-chirurgie pour étudier les effets de la tDCS au stade précoce, tandis que les stimulations au stade tardif ont eu lieu durant la 10ème semaine post-induction. La sensibilité mécanique a été mesurée à l’aide des filaments de von Frey et les conséquences émotionnelles de la douleur chronique ont été évaluées au moyen de divers tests comportementaux. Les résultats obtenus indiquent que la tDCS anodique présente un effet analgésique lorsqu’elle est appliquée au stade précoce de la douleur, démontrée par la réversion de l’allodynie mécanique chez les animaux neuropathiques. De manière intéressante, lorsqu’appliquée au stade chronique de la pathologie, c’est la stimulation cathodique qui induit une atténuation du phénotype anxio-dépressif chez les souris ayant subi la compression du nerf sciatique, sans pour autant affecter l’allodynie mécanique. Ainsi, il semblerait que la tDCS produit des effets différents selon le moment de l’intervention. Les données comportementales présentées fournissent des informations prometteuses sur la pertinence clinique de cibler le cortex préfrontal chez les patients souffrant des douleurs chroniques. Des études complémentaires sont nécessaires afin d’élucider les mécanismes précis impliqués dans les effets modulateurs de la tDCS sur les composantes somatosensorielle et émotionnelle de la douleur neuropathique.

Neuropathic pain is one of the leading global health care problems due to its severity and negative impact on patient’s quality of life. The major clinically reported symptom is mechanical allodynia, pain induced by typically non-painful mechanical stimuli. A growing body of evidence points out that patients suffering from neuropathic pain are at high risk of developing mood-related disorders, such as anxiety and depression. Many of the currently available pharmacological treatments are related to serious side effects and often present limited efficacy. Non-invasive neurostimulation-based techniques, such as transcranial direct current stimulation (tDCS), have therefore been increasingly investigated in clinical and preclinical studies as promising alternatives for refractory pain management. However, most of these studies have been mainly focusing on anodal motor cortex stimulation in an attempt to interfere with the sensory-discriminative component of pain but much less is known about the potential of targeting other brain regions, such as the prefrontal cortex. Indeed, targeting the prefrontal cortex might be of great interest considering its involvement in processing of not only the sensory but also the affective and cognitive components of chronic pain. The aim of the present work is to advance the current knowledge of the therapeutic effects of tDCS by 1) testing the behavioral impact of both anodal and cathodal tDCS on somatosensory (mechanical allodynia) and emotional (anxiety, depression) dimensions by targeting the frontal cortex in an experimental mouse model of chronic neuropathic pain and 2) analyzing the efficacy of repetitive frontal cortex stimulation over different temporal phases, namely at early phase to interfere with the progression of neuropathic pain and at late stage when neuropathic pain is firmly established over a chronic period. Following the induction of neuropathic pain by cuffing the main branch of the right sciatic nerve, mice were subjected to either anodal or cathodal tDCS (20min, 0.2mA, twice a day, for 5 consecutive days over the left frontal cortex). The repetitive stimulations were applied during the 3rd week post-surgery to examine the effects of tDCS at early stage of neuropathic pain development, while the stimulation at late chronic stage took place during the 10th week post-induction. Mechanical thresholds were assessed using von Frey filaments, and anxio-depressive-like consequences of chronic pain were evaluated through various behavioral tests. Our results show that anodal tDCS reveals a sustained analgesic effect when applied at early phase, evidenced by the suppression of established mechanical allodynia in neuropathic mice. Interestingly, when applied at chronic stage, it was the cathodal tDCS that attenuated the expression of an anxio-depressive-like phenotype in neuropathic mice, without affecting the mechanical allodynia. Hence, tDCS appears to produce different outcomes depending on the timing of the intervention. Our behavioral data do not allow to unravel the pathways involved in these beneficial effects but deliver promising insights on the clinical relevance of targeting the prefrontal cortex in patients suffering from neuropathic pain. Further research is needed to better understand the precise mechanisms involved in tDCS-induced modulation of sensory and emotional aspects of neuropathic pain.