Etude génomique de la cohorte nationale de leucémies dérivées de cellules dendritiques plasmacytoïdes et hémopathies apparentées

Genomic study of the French cohort of blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasms and related leukemias

• Auteur / Autrice : Florian Renosi
• Direction : Francine Ottou, Christophe Ferrand
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine, cancérologie, génétique, hématologie, immunologie
• Date : Soutenance le 12/01/2021
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interactions hôte-greffon-tumeur et ingénierie cellulaire et tissulaire (RIGHT) (Besançon) - Interaction hôte-greffon-tumeur, ingénierie cellulaire et génique
• Partenaire(s) de recherche : Site de Préparation : Université de Franche-Comté (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Claude Preudhomme
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Francine Ottou, Christophe Ferrand, Claude Preudhomme, Valérie Bardet, Laurent Mauvieux
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Valérie Bardet, Laurent Mauvieux

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hétérogénéité génétique

Hémopathies

Cellules dendritiques

Leucémie

Génétique humaine

Mots clés libres

Génétique

Runx1

Leucémie

Pdc

Cellules dendritiques plasmocytoïdes

As-Dc

Genetics

Leukemia

Plasmacytoid dendritic cells

Résumé

Deux types d’hémopathies impliquent des cellules dendritiques plasmocytoïdes (pDCs) : les leucémies à blastes dérivés de pDCs (LPDC) et les proliférations de pDCs matures associées à une hémopathie, dont les LAM-pDC lorsque l’hémopathie est une leucémie aiguë myéloïde (LAM). L’ontogénie des pDCs est complexe : leur origine myéloïde et/ou lymphoïde est incertaine et elles sont vraisemblablement constituées de plusieurs sous populations incluant des cellules nouvellement identifiées les AXL+ SIGLEC6+ DCs (AS-DC). Grace au réseau français LPDC, nous avons étudié les LPDC et les LAM-pDC sur le plan génétique et phénotypique en considérant les nouvelles données sur l’ontogénie des pDCs.L’étude LPDC démontre leur hétérogénéité, avec parfois des difficultés diagnostiques liées aux marqueurs aberrants parfois exprimés par les cellules néoplasiques. Les LPDC se caractérisent aussi par de nombreuses délétions génétiques d’oncogènes (ETV6, IKZF1, RB1 et NR3C1) et de gènes de réponse immune (IFNR1, CLEC4C, cluster IFNA). A cela s’associe des anomalies épigénétiques (TET2, ASXL1) et d’épissage (ZRSR2). Divers marqueurs évoquent une origine AS-DC mais certaines de ces anomalies sont liées à la leucémogenèse et non à l’ontogenèse, telle que la délétion 9p entraînant une expression diminuée des gènes codant pour les interférons de type I. De plus, même si des marqueurs AS-DC ou lymphoïdes B sont retrouvés, le profil AS-DC ne concerne qu’un sous groupe de LPDC. Le programme transcriptionnel de ces hémopathies est également caractérisé par des dérégulations du cycle cellulaire et du facteur de transcription SOX4.L’étude de 15 cas de LAM-pDC, montre un excès de myéloblastes (CD45faible CD34+ marqueurs pDC-) associé à un excès de pDC dont le phénotype est proche de pDCs physiologiques en termes de niveaux d’expression des CD303, cTCL1 et CD123 et particulièrement avec l’absence d’expression de CD56. Tout ce profil les distingue clairement des blastes de LPDC. De plus, il existe un continuum de maturation des blastes vers les pDC (perte du CD34, expression des CD45, CD123, CD303, CD304) et les monocytes, suggérant un progéniteur commun à ces populations. Nous confirmons également la nature néoplasique des pDCs et l’origine clonale commune des blastes, pDCs et monocytes, avec les mêmes mutations dans tous ces types cellulaires. RUNX1 est le gène le plus fréquemment muté (11 cas sur 15), et surtout, dans toutes les LAM0 évaluées, soutenant l’hypothèse d’un nouveau sous type de LAM0 RUNX1-mutées associées à un excès de pDC, potentiellement en lien avec un progéniteur à potentiel myéloïde et pDC.

Neoplasms involving plasmacytoid dendritic cells (pDCs) include Blastic pDC Neoplasms (BPDCN) and mature pDC proliferations associated with myeloid malignancies, namely AML-pDC when the malignancy is an Acute Myeloid Leukemia (AML). The ontogeny of pDCs is complex: their myeloid and/or lymphoid origin is uncertain and they probably consist of several sub-populations including newly identified cells, the AXL+ SIGLEC6+ DCs (AS-DCs). Through the French BPDCN network, we studied BDPCN and AML-pDC at the genetic and phenotypic level, integrating new data on pDC ontogeny.We demonstrate the BPDCN heterogeneity, with sometimes diagnostic trap related to aberrant markers sometimes expressed by neoplastic cells. BPDCN are also characterized by numerous genetic deletions of oncogenes (ETV6, IKZF1, RB1 and NR3C1) and immune response genes (IFNR1, CLEC4C, IFNA cluster). This is associated with epigenetic (TET2, ASXL1) and splicing (ZRSR2) abnormalities. Various markers evoke an AS-DC origin but some of these abnormalities are related to leukemogenesis and not ontogenesis, such as the 9p deletion leading to decreased expression of genes encoding type I interferons. In addition, even if AS-DC or B lymphoid markers can be found, the AS-DC profile is only found in a subgroup of patients. The transcriptional program of BPDCN is also characterized by cell cycle and SOX4 transcription factor deregulation.The study of 15 cases of AML-pDC show an excess of myeloblasts (CD45low CD34+) associated with an excess of.pDC whose phenotype is close to physiological pDCs for expression levels of CD303, cTCL1, CD123 and particularly with the absence of CD56 expression. All this profile clearly distinguishes them from blasts in BPDCN. Moreover, there is a continuous maturation from blasts to pDCs (loss of CD34, progressive expression of CD45, CD123, CD303, CD304) and to monocytes, suggesting a common progenitor to these populations. We also confirm the neoplastic nature of pDCs and the common clonal origin of blasts, pDCs and monocytes in AML-pDC, with the same mutations in all cell types. RUNX1 is the most frequently mutated gene (11 cases out of 15), and most importantly, in all evaluated M0-AML, raising the hypothesis of a new subtype of RUNX1-mutated M0-AML associated with an excess of pDC, potentially related to a progenitor wit myeloid and pDC potential.