Simulation numérique de l'interaction de sels de platine avec des membranes lipidiques asymétriques

Numerical simulations of the interaction of platinum salts with lipid asymmetric membranes

• Auteur / Autrice : Timothée Rivel
• Direction : Christophe Ramseyer, Semen Yesylevskyy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physique
• Date : Soutenance le 06/02/2020
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire chrono-environnement (Besançon) - Laboratoire Chrono-environnement - CNRS - UFC (UMR 6249) / LCE
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement de préparation : Université de Franche-Comté (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Patricia Bassereau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christophe Ramseyer, Semen Yesylevskyy, Patricia Bassereau, Stefano Vanni, Catherine Etchebest, Luca Monticelli, Himanshu Khandelia
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Stefano Vanni, Catherine Etchebest

Mots clés

Mots clés contrôlés

Sélectivité moléculaire

Anticancéreux

Simulation, Méthodes de

Membrane cellulaire

Dynamique moléculaire

Mots clés libres

Membrane plasmique

Simulations

Anticancéreux

Sélectivité

Diffusion passive

Anticancer drug

Plasma membrane

Permeation

Passive diffusion

Selectivity

Résumé

Les membranes cellulaires sont généralement considérées comme des barrières physiques permettant la compartimentation et la spécialisation du milieu intracellulaire. Ce sont des systèmes dynamiques, dont la forme, la composition et les propriétés changent sur une large gamme des échelles de temps et d’espace. Ce remodelage des membranes a lieu au sein de différents processus cellulaires comme leur déplacement, leur différenciation ou encore le transport de vésicules. Les membranes doivent être suffisamment robustes et rigides pour maintenir l’intégrité de la cellule et dans le même temps, suffisamment flexibles pour permettre un continuel changement de forme. Plusieurs de leurs propriétés, telles que leurs propriétés thermodynamiques ou mécaniques ont été étudiées et associées à l’auto-organisation des lipides. Cependant, plusieurs questions restent ouvertes, en particulier en ce qui concerne le lien entre la composition des membranes et leur perméabilité face à des médicaments. La détermination de leur perméabilité est d’une grande importance pour des raisons toxicologiques, pour remédier à la problématique de résistance aux médicaments de chimiothérapie exprimée par certaines lignées cancéreuses, mais aussi dans le but de développer de nouvelles stratégies pour le ciblage cellulaire. Au cours de ce travail de thèse, nous avons recherché les propriétés chimiques et physiques connectées à la matrice lipidique des membranes plasmiques qui pourraient permettre de différencier les cellules cancéreuses des cellules saines et qui pourraient ainsi devenir de potentiels marqueurs pour un ciblage sélectif. Nous avons sélectionné trois principaux « ingrédients » qui sont susceptibles de jouer un rôle important sur la perméation : la composition de la membrane (en lipides et en cholestérol), la courbure de la membrane et l’asymétrie entre les monocouches de la membrane. Deux modèles réalistes de la matrice lipidique de la membrane plasmique de cellules cancéreuses et saines ont été construits pour étudier la perméation de petites molécules et particulièrement d’anticancéreux. Les modes d’action et de transport du cisplatine – l’un des médicaments anticancéreux les plus utilisés à ce jour – ont été étudié. Une analyse de la perméation du cisplatine a été menée pour comprendre la relation entre les différentes propriétés de la matrice lipidique de la membrane plasmique et sa diffusion passive.

Membranes in cells are usually considered to act as physical barriers that allow compartmentalization and specialization of the intracellular medium. They are also highly dynamic assemblies, changing their shape, composition and properties on a variety of spatial and temporal scales. This dynamical reshaping of membranes occurs during different cell processes such as motion, division, differentiation and vesicle trafficking. Membranes must thus be sufficiently rigid and robust to maintain the integrity of the cell compartments and flexible enough to allow continuous changes of their shapes. Many of their properties like thermodynamic and mechanical properties have been elucidated on the basis of lipid self-organization arguments. However, many open questions remain concerning the links between membranes composition and their permeability to drugs. Determination of permeability of such membranes to drugs is indeed of great importance for toxicology reason, for addressing cell resistance issues to chemodrugs, but also for finding new strategies for targeting cells, especially cancer ones. In this thesis, we searched for chemical and physical features connected to membrane lipids that could help to differentiate cancer and normal cells and though be potential markers for selective targeting. We investigated three “main ingredients” that may play an important role on the membrane permeation to drugs, namely composition (lipids and cholesterol contents), curvature and asymmetry between leaflets of the lipid membranes. Two realistic models of “cancer” and “normal” lipid matrix of the plasma membranes were built to study the permeation of small molecules – especially cancer drugs. The modes of action and transport of cisplatin – one of the main anticancer drugs – were reviewed. Cisplatin permeation was addressed to understand thoroughly the interplay in between the membrane properties and the passive diffusion process.