Dysfonction endothéliale au niveau de différents territoires vasculaires en cas de polyarthrite rhumatoïde : physiopathologie et perspectives thérapeutiques

Endothelial dysfunction in various vascular beds in case of rheumatoid arthritis : pathophysiology and therapeutic perspectives

• Auteur / Autrice : Romain Bordy
• Direction : Céline Demougeot, Daniel Wendling, Perle Totoson
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine, pathologie cardiorespiratoire et vasculaire
• Date : Soutenance le 25/10/2019
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Pathologies et épithéliums : prévention, innovation, traitements, évaluation (PEPITE) (Besançon) - Pathologies et épithéliums : prévention- innovation- traitements- évaluation (EA 4267) / PEPITE
• Partenaire(s) de recherche : Site de préparation : Université de Franche-Comté (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Véronique Leblais
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Céline Demougeot, Daniel Wendling, Perle Totoson, Véronique Leblais, Nathalie Niederhoffer, Nicolas Clère
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Véronique Leblais, Nathalie Niederhoffer

Mots clés

Mots clés contrôlés

Arginase

Artères coronaires

Expérimentation animale

Aorte

Troubles de la circulation sanguine

Rats de laboratoire

Chimiothérapie

Méthotrexate

Physiopathologie

Endothélium

Cerveau -- Vaisseaux sanguins

Complications (médecine)

Polyarthrite rhumatoïde

Mots clés libres

Polyarthrite rhumatoïde

Cerveau

Vaisseaux

Traitements

Treatments

Brain

Rheumatoid arthritis

Vessels

Résumé

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est le rhumatisme chronique le plus fréquent caractérisé par une augmentation du risque de mortalité cardiovasculaire (CV). Ce sur-risque est la conséquence d’une athérogenèse accélérée, mais aussi d’atteintes microvasculaires, secondaires à une dysfonction endothéliale (DE). La réversibilité de la DE en fait une cible thérapeutique pertinente pour réduire la surmortalité en cas de PR. Ces dernières années, la physiopathologie de la DE au niveau des artères de conductance a été comprise grâce aux modèles animaux d’arthrite, principalement par le modèle d’arthrite induite à l’adjuvant (AIA). Toutefois, les effets du méthotrexate (MTX), traitement de première intention de la PR, sur la DE sont toujours inconnus. De même, les études sur la DE des vaisseaux coronariens et cérébraux font défaut.L’objectif de ce travail de thèse a été d’étudier les effets du MTX sur la DE aortique et de comprendre les mécanismes impliqués, mais aussi d’explorer et caractériser la DE au niveau des artères cérébrales moyennes et des artères coronaires dans le modèle AIA chez le rat.Dans une première étude, nos résultats ont montré qu’un traitement de 21 jours par MTX (1 mg/kg/semaine) n’améliore pas la DE aortique en dépit d’effets positifs surla sévérité clinique et l’inflammation systémique.Dans une seconde étude, nos données révèlent que le modèle AIA est associé à une DE au niveau des artères cérébrales moyennes, avec un rôle déterminant de la suractivité de l’arginase, comme en témoigne la capacité d’un traitement par nor-NOHA (40 mg/kg/jour), un inhibiteur d’arginase, à complétement inverser la DE cérébrovasculaire.Dans une troisième étude, nous avons démontré que le modèle AIA est caractérisé par une DE coronarienne positivement corrélée avec les taux plasmatiques d’endothéline-1 et d’angiotensine II, par une inflammation et une hypertrophie cardiaque, et une augmentation de la susceptibilité à l’ischémie myocardique.En conclusion, nos données montrent que les effets positifs du MTX sur le risque CV ne sont pas dus à une amélioration de la DE aortique, soulignant la nécessité de trouver des traitements ciblant spécifiquement le système CV en tant que traitements adjuvants des médicaments antirhumatismaux actuels. De plus, nos données montrent que le modèle AIA est un bon modèle pour mimer les atteintes cardiaques et cérébrovasculaires et pour étudier l’impact des nouveaux traitements visant à réduire le risque CV dans la PR.

Rheumatoid arthritis (RA) is the more frequent chronic rheumatism characterized by an increased risk of cardiovascular (CV) mortality. This over-risk is the consequence of accelerated atherosclerosis, but also of microvascular damages, secondary to an endothelial dysfunction (ED). The reversibility of the ED makes of it a relevant therapeutic target to reducing excessive mortality in RA. In recent years, pathophysiology of ED in conductance arteries has been understood thank to animal models of arthritis, mainly the adjuvant-induced arthritis (AIA) model in rats. However, the effects of methotrexate (MTX), first-line treatment in RA, on ED are still unknown. Likewise, studies on ED of the coronary and cerebral vasculature are lacking.The aim of this thesis work was to study the effect of MTX on aortic ED and to dissect the mechanisms involved, but also to explore and characterize ED on MCA and coronary arteries in the widely-used model of adjuvant-induced arthritis (AIA) in rats.In a first study, our results showed that a 21-days treatment with MTX (1 mg/kg/week) did not improveaortic ED despite positive effects on clinical severity and systemic inflammation.In a second study, our data reported that the AIA model was associated with ED in middle cerebral arteries, involving a seminal role of arginase upregulation, as attested by the capacity of a treatment with nor-NOHA (40 mg/kg/day), an arginase inhibitor, to fully reverse cerebrovascular ED.In a third study, we demonstrated that the AIA model was characterized by a coronary ED positively correlated to plasma levels of endothelin-1 and angiotensin II, by a cardiac inflammation and hypertrophy, and an increased susceptibility to myocardial ischemia.In conclusion, our data indicate that positive effects on CV risk of MTX do not involve improving aortic ED, underlying the necessity to find accurate therapies targeting specifically the CV system as adjuvant treatments to the current anti-rheumatic drugs. Moreover, our data showed that the AIA model is relevant for mimicking cardiac and cerebrovascular impairments, and to study the impact of new treatments for reducing CV risk in RA.