L'action ambivalente de l'agent anti-cancéreux 5-Fluorouracile sur les cellules myéloïdes immunosuppressives sous contrôle de l'acide docosahexaénoïque : Rôle de l'inflammasome NLRP3 et de la voie JNK dans la sécrétion de l'IL-1beta

The ambivalent action of the anti-cancer agent 5-Fluorouracil on myeloid derived suppressor cells under control of docosahexaenoic acid : Role of NLRP3 inflammasome and the JNK pathway in the secretion of IL-1beta

• Auteur / Autrice : Adélie Dumont
• Direction : Mickaël Rialland
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie
• Date : Soutenance le 19/12/2018
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Lipides, Nutrition, Cancer (LNC) (Dijon)
• Jury : Président / Présidente : David Masson
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Virginie Petrilli, François Ghiringhelli
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Bénédicte Py, Armelle Prevost blondel, Bénédicte Py

Mots clés

Mots clés contrôlés

JNK Mitogen-Activated Protein Kinases

Interleukine-1 bêta

Docosahexaénoïque, Acide

Fluorouracil

Dissertation universitaire

Cellules myéloïdes suppressives

Mots clés libres

Mdsc

5 fluorouracil

Dha

IL-1 beta

Jnk

Résumé

Selon une étude précédente, une limitation à l'efficacité anticancéreuse du 5-Fluorouracile (5-FU) repose sur la sécrétion d'IL-1β par des cellules myéloïdes immunosuppressives (MDSC). La libération d'IL-1β mature provient de l'activation de NLRP3 induite par le 5- FU et de l’augmentation de l’activité de la caspase-1 dans les MDSC, qui favorise la reprise de la croissance tumorale chez des souris traitées avec 5-FU. L'acide docosahexaénoïque (DHA) appartient à la famille des acides gras oméga-3 et possède des propriétés anticancéreuses et anti-inflammatoires qui pourraient améliorer la chimiothérapie à base de 5-FU. Dans ces travaux, nous démontrons que le DHA inhibe la sécrétion d'IL 1β induite par le 5 FU dans une lignée cellulaire de MDSC (MSC-2). Chez des souris porteuses de tumeurs traitées par 5 FU, nous avons montré qu'un régime alimentaire enrichi en DHA réduit la concentration d'IL 1β circulante et la récidive tumorale après une injection de 5 FU. Le traitement par 5 FU conduit à l'activation de JNK dans les MDSC et l'inhibiteur de JNK SP600125 diminue la sécrétion d’IL-1β. De plus, le DHA est capable de contrecarrer l'activation de JNK induite par 5-FU dans les MDSC, entraînant la chute de la libération de l’IL 1β. De plus, nous avons montré que la supplémentation en DHA dans les MDSC exposées au 5 FU diminuait l’activité de la caspase-1 ainsi que la modification des interactions entre NLRP3 et la caspase-1, ASC ou β-arrestine-2. De manière inattendue, la régulation de l'activité de la caspase-1 par le DHA était indépendante de JNK, ce qui suggère que le DHA pourrait contrôler la sécrétion de l’IL 1β par le biais de l'inflammasome NLRP3 et de la voie JNK. Enfin, nous avons trouvé une corrélation négative entre la teneur en DHA dans le plasma et l'induction du niveau d'IL 1β ou de la caspase-1 dans le sang de patients traités par chimiothérapie à base de 5-FU.L’ensemble de ces données fournissent de nouvelles informations sur la régulation de la sécrétion de l’IL-1β par le DHA et son bénéfice potentiel dans la chimiothérapie à base de 5-FU.

A limitation to 5-Fluorouracil (5-FU) anti-cancer efficacy relies on the secretion of IL-1β by myeloid-derived suppressor cells (MDSC) according to a previous pre-clinical report. The release of mature IL-1β originates from 5 FU mediated NLRP3 activation with increased caspase-1 activity in MDSC and sustains tumor growth recovery in 5 FU treated mice. Docosahexaenoic acid (DHA) belongs to omega-3 fatty acid family and harbors both anti cancer and anti inflammatory properties which might could improve 5 FU chemotherapy. Here, we demonstrate that DHA inhibits 5 FU induced IL 1β secretion produced by a MDSC cell line (MSC-2). In tumor-bearing mice treated with 5 FU, we showed that a DHA enriched diet reduces circulating IL 1β concentration and tumor recurrence after 5 FU injection. 5 FU treatment led to JNK activation in MDSC and JNK inhibitor SP600125 decreased IL 1β secretion. Moreover, DHA was able to counteract 5 FU mediated JNK activation in MDSC leading to the drop of IL 1β release. In addition, we showed that DHA supplementation in 5 FU exposed MDSC decreases caspase-1 activity along with a modification of the interactions between NLRP3 and caspase-1, ASC or β arrestin-2. Unexpectedly, the regulation of caspase-1 activity by DHA was independent of JNK which suggests that DHA could control IL 1β secretion through both NLRP3 inflammasome and JNK pathway. Interestingly, we found a negative correlation between DHA content in plasma and the induction of circulating IL 1β level or caspase-1 activity in patients treated with 5 FU based chemotherapy.Together, these data provide new insights on the regulation of IL 1β secretion by DHA and its potential benefit in 5-FU based chemotherapy.