Apport des outils de détection de l’immunité adaptés au contexte épidémiologique pour le contrôle et la surveillance de la rage animale

Input of immunity detection tools adapted to the epidemiological context for control and surveillance of animal rabies

• Auteur / Autrice : Marine Wasniewski
• Direction : Nadia Haddad
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 28/06/2018
• Etablissement(s) : Paris Est
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Agriculture, alimentation, biologie, environnement, santé (Paris ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biologie moléculaire et immunologie parasitaires
• Jury : Président / Présidente : Jakob Zinsstag
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nadia Haddad, Khadija Id Sidi Yahia
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Raphaël Duval, Michel Pépin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Sérologie

Vaccin antirabique

Rage

Mots clés libres

Rage

Sérologie

Protection vaccinale

Circulation des Lyssavirus

Seroneutralisation virale

Test ELISA

Rabies

Serology

Vaccine protection

Lyssavirus circulation

Viral seroneutralisation

ELISA test

Résumé

La rage est une zoonose mortelle, susceptible d’atteindre autant les mammifères sauvages et domestiques que l’Homme. Elle est à l’origine d’environ 70 000 décès humain déclarés par an, majoritairement des enfants dans les pays en développement. Le chien, réservoir majeur de l’espèce RABV, est à l’origine de 98-99% de ces décès. Quatorze espèces de Lyssavirus, circulant majoritairement chez les chiroptères sont actuellement reconnues. La vaccination, associée à des mesures sanitaires, reste le meilleur outil de prévention et de maîtrise de la maladie. A l’heure actuelle, seule la sérologie permet de contrôler l’efficacité de la vaccination antirabique, le développement des anticorps neutralisants étant le premier témoin d’une immunité protectrice. Les travaux s’appuyant sur la séroneutralisation virale, et notamment ceux auxquels j’ai participé, ont mis en évidence l’influence de différents facteurs dont certains ont conduit à préconiser des modifications de protocoles vaccinaux. Ils ont également permis d’assurer le suivi de l’efficacité de la vaccination individuelle ou de groupe sur le terrain et de contribuer à son amélioration. Les tests de séroneutralisation sont également utilisés dans le cadre de l’épidémiosurveillance de populations animales non vaccinées. La mise en œuvre de ces tests chez les chiroptères en France, après leur adaptation au Lyssavirus d’intérêt que j’ai menée à bien, a permis d’obtenir des informations sur la circulation des espèces virales EBLV-1 et EBLV-2, sur une base uniquement sérologique pour ce dernier. D’autre part, elle a permis de mettre en évidence au sein d’une même colonie des phénomènes de transition sérologique au cours du temps, dont l’étude mériterait d’être approfondie. Les tests de séroneutralisation sont cependant difficilement transférables aux pays où la rage est très présente, du fait de ressources limitées. Mes travaux, proposant l’utilisation d’un test ELISA comme méthode alternative, ont contribué à remettre en cause le dogme du recours nécessaire à la séroneutralisation. Ce test, couplé à un système de collecte d’échantillons sanguins adapté au terrain, devrait améliorer le suivi de l’efficacité des campagnes de vaccination de la faune sauvage comme des animaux domestiques, y compris dans les pays d’enzootie où la qualité des prélèvements de sang ne peut être assurée. Ainsi, les outils d’évaluation de la réponse immunitaire humorale sont des outils très précieux au service de la lutte et de la surveillance de la rage animale dans le monde. Mes travaux, complémentaires à ceux réalisés par d’autres équipes, ont contribué à rendre envisageable l’objectif prioritaire des organisations internationales : l’éradication de la rage canine dans le monde à l’horizon 2030. Il est cependant nécessaire de les poursuivre pour améliorer les outils disponibles et d’en proposer de plus adaptés, afin d’atteindre l’ensemble des objectifs d’éradication, de la rage canine comme de la rage selvatique

Rabies is a deadly zoonosis that can affect wild and domestic mammals as much as humans. About 70,000 human deaths are reported each year, mostly in children from developing countries. Dogs, which are the major reservoir and source of the RABV species, account for 98-99% of these deaths. Currently, fourteen species of Lyssavirus, mainly circulating in chiroptera, are officially recognized. Vaccination, combined with sanitary measures, remains the best tool for preventing and controlling the disease. To date, only serology has allowed to control the effectiveness of rabies vaccination, as the production of neutralizing antibodies is the first evidence of protective immunity. Studies based on viral seroneutralisation, including my own studies, have highlighted the influence of various factors. Some of them have led to recommend modifications of vaccine protocols. They also contributed to monitor the effectiveness of individual or group vaccination field programmes and to improve these programmes. Seroneutralisation tests are also used in the context of the epidemiological surveillance of unvaccinated animal populations. I first successfully adapted these tests to lyssaviruses of interest in France. In a second step, their implementation in chiropters in France provided information on the circulation of EBLV-1 and EBLV-2 species, (only on a serological basis for the latter). This survey also allowed to highlight, within a specific colony, a phenomenon of serological transition over time, which should deserve to be studied further. However, seroneutralisation tests are difficult to be implemented in countries where rabies is very prevalent, mainly because of limited resources. My work, which recommends the use of an ELISA test as an alternative method, contributed to questioning the dogma of the necessary use of seroneutralisation tests. This test, coupled with a blood sampling system adapted to the field, should improve the monitoring of the effectiveness of vaccination campaigns for both wildlife and domestic animals, including in enzootic countries, where the quality of the blood samples cannot be guaranteed. Humoral immune response assessment tools are very valuable tools for the control and surveillance of animal rabies all around the world. My work, complementary to those carried out by other teams, has helped to make the priority objective of international organizations possible, i.e. the eradication of canine rabies in the world by 2030. However, further works are needed to improve the available tools and to propose more adapted ones, in order to achieve all the goals of eradication, for both canine and sylvatic rabies