Etude multifacette en série indazole : fonctionnalisation de l'indazole en positions 7 et 3,7, application à l'inhibition des NO-synthases, synthèse et réactivité d'indazoles polynitrés

Synthesis of new indazole derivatives : functionalisation of 7-monosubstituted and 3,7-disubstituted indazoles; biological evaluation towards NO-Synthases; synthesis and reactivity of polynitrated indazoles

• Auteur / Autrice : Betty Cottyn
• Direction : F. Terrier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Versailles-St Quentin en Yvelines
• Jury : Président / Présidente : François Couty
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Louis Montero, Jacques Uziel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Fonctionnalisation chimique

NO-synthase

Indazoles

Mots clés libres

7-nitro-1H-indazole

7-cyano-1H-indazole

7-iodo-1H-indazole

1H-indazole-7-carboxamide

Indazole

Couplages

NO-Synthase

Inhibiteurs

Résumé

Le travail présenté a pour objet une étude multifacette des indazoles : d’une part la synthèse de dérivés substitués en position 7, et 3,7, d’autre part la synthèse et l’étude de la réactivité d’indazoles polynitrés et pour finir l’étude biologique des propriétés d’inhibition vis-à-vis des NO-Synthases (NOS). Celle-ci a porté sur les dérivés susbtitués sur le C-7 par un groupe équivalent à un nitro, susceptible de s’impliquer dans des liaisons hydrogène. La fonctionnalisation de l’indazole en 7 a été effectuée par des réactions pallado-catalysées, mettant en jeu les 7-OTf- et 7-iodo-1H-indazoles, deux intermédiaires clef qui ont conduit à l’obtention de diverses fonctions en 7 et/ou en 3, 7. Les composés qui ont été testés biologiquement ont été évalués par la mesure de leur IC50 sur les trois isoformes de NOS. Il apparaît que le 7-cyano-1H-indazole présente un comportement analogue à celui du 7nitro-1H-indazole, la référence pour l’inhibition des NOS, tandis que le 1H-indazole-7-carboxamide montre une sélectivité supérieure envers la NOS neuronale. L’inhibition sélective de la nNOS est un challenge particulièrement important qui fait de ces nouveaux dérivés une plateforme hautement valorisable dans le cadre de la recherche d’inhibiteurs sélectifs des NOS qui pourraient être utilisés dans le traitement de maladies neurodégénératives.

In this work are discussed some aspects of the indazole properties, namely the synthesis of 7 and 3,7-substituted indazoles, as well as the synthesis and reactivity studies of polynitrated indazoles. The functionalisation of the indazole moiety at C-7 has been performed via palladium-mediated cross-coupling reactions on 7-OTf and 7-iodo-1H-indazoles which proved to be key intermediates in the preparation of diverse 7 and 3,7-substituted derivatives, analogous to 7-nitro-1H-indazole (7NI) in terms of electronic effect and potential involvement in Hydrogen bonds. The biological activity of these compounds inhibiting NOS have been studied, comparatively to 7NI, a lead in that field. 7-cyano-1H-indazole appeared to have a similar behaviour, while, interestingly, the 1H-indazole-7-carboxamide showed a high selectivity towards the neuronal isoform of the NOS.