Nouvelles méthodologies de synthèse de dérivés polycycliques par catalyse à l'or

Novel methodologies for the synthesis of polycyclic derivatives via gold catalysis

• Auteur / Autrice : Emilie Gentilini
• Direction : Véronique Michelet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 11/03/2025
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences fondamentales et appliquées
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie (Nice)
• Jury : Président / Présidente : Louis Fensterbank
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Véronique Michelet, Louis Fensterbank, Isabelle Gillaizeau, David Leboeuf, Vincent Davenel, Jean-Marie Fourquez
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Isabelle Gillaizeau, David Leboeuf

Mots clés

Mots clés contrôlés

Synthèse (chimie)

Catalyse à l'or

Mots clés libres

Catalyse

Chimie de l'or

DOS

Dérivés polycycliques

HFIP

Synthèse divergente

Catalysis

Gold chemistry

DOS

Polycyclic derivatives

HFIP

Divergent synthesis

Résumé

Dans la recherche de candidats médicaments, l'efficacité des criblages moléculaires dépend fortement de la qualité et de la diversité des librairies de molécules. Des bibliothèques dominées par des structures redondantes limitent les découvertes, tandis que celles intégrant des composés tridimensionnels, riches en carbones sp3 augmentent significativement les chances de succès. En ce sens, le concept « Escape From Flatland » prône l'intégration de structures tridimensionnelles pour surmonter les limites des composés plans fréquemment représentés dans les bibliothèques classiques. La synthèse rapide et efficace de telles molécules tridimensionnelles tout en s'inscrivant dans une démarche éco-responsable conforme aux principes de la chimie verte constitue cependant un défi en chimie organique. Dans ce contexte, ce manuscrit présente l'élaboration de méthodologies de synthèses basées sur la cycloisomérisation d'énynes-1,6 par catalyse à l'or. A partir d'un seul type de substrat, différentes fonctionnalisations et la mise au point de conditions sélectives permettent la synthèse de divers composés polycycliques possédant une complexité moléculaire accrue. Les réactions de cycloisomérisation mises au point permettent, en une seule étape, de créer plusieurs liaisons carbone-carbone ou carbone-hétéroatome, tout en maximisant l'économie d'atomes. La première partie de ce manuscrit se consacre à la synthèse de composés bi- et tricycliques, ayant une fraction sp3 élevée. Une divergence de réactivité basée sur le ligand et sur le solvant a pu être mise en évidence pour accéder sélectivement à des motifs tricyclo[3.2.1.02,7]octane et tricyclo[3.3.1.02,8]nonane. Dans un second temps, une réaction en cascade de cycloisomérisation/cycloaddition a été mise au point, permettant, en une seule étape, la formation de trois centres stéréogéniques et trois cycles à travers la formation de liaisons C-C, C-O et C-N. Deux squelettes hexacycliques comportant un motif bicyclo[3.2.1]octane, ainsi que respectivement des motifs benzoxazinone et pseudoindoxyle ont pu être obtenus sélectivement en utilisant la divergence de réactivité des complexes d'or et d'argent. Le HFIP s'est révélé être un outil très efficace pour le développement de notre méthodologie, offrant des sélectivités intéressantes pour diverses réactions. Enfin, l'évaluation de la tridimensionnalité de nos structures a été réalisée, démontrant une complexité moléculaire importante. Dans le contexte de la quête de diversité moléculaire pour la recherche de candidats-médicaments, les structures synthétisées au cours de cette contribueront ainsi à enrichir significativement les bases de données moléculaires.

In the search for drug candidates, the effectiveness of molecular screenings strongly depends on the quality and diversity of molecular libraries. Libraries dominated by redundant structures limit discovery opportunities, while those incorporating three-dimensional compounds rich in sp3 carbons significantly increase the chances of success. In this regard, the ''Escape From Flatland'' concept advocates for the integration of three-dimensional structures to overcome the limitations of planar compounds commonly represented in traditional libraries. However, the rapid and efficient synthesis of such three-dimensional molecules, while adhering to an eco-responsible approach in line with green chemistry principles, remains a challenge in organic chemistry.In this context, this manuscript presents the development of synthetic methodologies based on the cycloisomerization of 1,6-enynes catalyzed by gold. Starting from a single type of substrate, various functionalizations and the optimization of selective conditions enable the synthesis of diverse polycyclic compounds with enhanced molecular complexity. The cycloisomerization reactions developed here allow the creation of multiple carbon-carbon or carbon-heteroatom bonds in a single step, maximizing atom economy. The first part of this manuscript focuses on the synthesis of bi- and tricyclic compounds with a high sp3 fraction. Reactivity based on ligand effects and solvents effects was discovered to selectively access tricyclo[3.2.1.0²,⁷]octane and tricyclo[3.3.1.0²,⁸]nonane motifs. In the second part, a cascade reaction combining cycloisomerization and cycloaddition was developed, enabling the formation of three stereogenic centers and three cycles in a single step through the formation of C-C, C-O, and C-N bonds. Two hexacyclic skeletons incorporating a bicyclo[3.2.1]octane motif, along with benzoxazinone and pseudoindoxyl units, were selectively synthesized using the reactivity divergence of gold and silver complexes. HFIP proved to be a highly effective tool for developing this methodology, offering noteworthy selectivities for various reactions. Finally, the three-dimensionality of our structures was evaluated, demonstrating significant molecular complexity. In the context of the search for molecular diversity in drug discovery, the structures synthesized during this PhD project will thus significantly contribute to enriching molecular databases.