Cancers secondaires chez les patients ayant survécu à un cancer durant l’enfance et Identification de variants rares associés

Secondary cancer among childhood cancer survivors and Identification of associated rare variants

• Auteur / Autrice : Claire Ducos
• Direction : Simone Benhamou, Nadia Haddy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génétique épidémiologique et statistique
• Date : Soutenance le 24/09/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé Publique (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2015-...)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations (Villejuif, Val-de-Marne ; 2010-....) - Centre de Recherche en épidémiologie et Santé des populations
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Santé publique (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Véronique Minard-Colin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Emmanuelle Génin, Jacqueline Clavel, Nicolas Servant
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Emmanuelle Génin, Jacqueline Clavel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Seconde tumeur primitive

Séquençage de l'exome entier

Survivants du cancer

Mutation (biologie)

Radiothérapie

Mots clés libres

Seconds cancers

Variants rares

Survivants à un cancer de l’enfant

Séquençage d’exome

Radiothérapie

Seconds malignant neoplasm

Rare Variants

Childhood Cancer Survivors;

Whole exome sequencing

Radiotherapy

Résumé

Il est estimé qu’un enfant sur 440 développera un cancer avant sa majorité en France. Depuis quelques décennies, grâce à une amélioration des traitements et de la prise en charge, la survie à 5 ans des patients guéris d’un cancer pédiatrique atteint plus de 80 %. Cependant, la fréquence et la diversité des pathologies iatrogènes tardives ont également augmenté. Les seconds cancers font partie des effets ayant le plus d’impact sur la mortalité et la morbidité de cette population croissante. Bien que le traitement reçu lors du cancer pédiatrique soit un facteur de risque reconnu, ce dernier ne suffit pas à expliquer complètement le risque de cancers secondaires suggérant l’existence d’une composante génétique modulant ce risque. Dans un premier temps, nous avons cherché à mieux comprendre les facteurs de risque de l'un des seconds cancers les plus fréquents, celui de la thyroïde, en étudiant l’impact des radiations reçues par les organes lymphoïdes. Nous avons ainsi mis en évidence une association entre ce risque et l’irradiation de la rate et du thymus, deux organes clés du système immunitaire. Ensuite, afin de mieux comprendre l’impact génétique sur le risque de second cancer, nous avons réalisé une revue systématique de la littérature qui a permis de recenser l’ensemble des variants, gènes et voies biologiques déjà associés au risque des différents types de seconds cancers. Finalement, une étude cas-témoins nichée dans la cohorte French Childhood Cancer Survivors Study (FCCSS) a permis de montrer que différents gènes, porteurs de variants rares, tels que APOBEC3F et RNASEL, étaient associés au risque de seconds cancers. Nous avons également mis en évidence une association entre le risque de second cancer du sein avec le gène FANCM, et de second cancer de la thyroïde avec en particulier, les gènes IFI16 et HINFP. Ainsi, les résultats obtenus au cours de cette thèse fournissent des orientations prometteuses pour contribuer à identifier les patients les plus à risque de développer un second cancer. Nos résultats après validation pourraient être considérés pour adapter le suivi à long terme des survivants mais également le traitement des patients atteints d’un cancer pédiatrique afin de minimiser le risque de survenu d’un second cancer à l’âge adulte.

One in 440 children in France is expected to develop cancer before reaching the age of majority. In recent decades, thanks to improvements in treatment and patient care, the 5- year survival rate for children diagnosed with cancer has reached over 80 %. However, the frequency and diversity of late iatrogenic events have also increased. Second cancers are one of the most significant adverse effects on mortality and morbidity in this growing population. Although the treatment received for pediatric cancer is a well-known risk factor, it is not sufficient to fully explain the risk of secondary cancers, suggesting the existence of a genetic component modulating this risk. Initially, we aimed to better understand the risk factors for one of the most frequent second cancers, thyroid cancer, by investigating the impact of radiation received by lymphoid organs. We have identified an association between this risk and irradiation of the spleen and thymus, two key immune system organs. Then, to better understand the genetic impact on the risk of second cancers, we conducted a systematic review of the literature, compiling all the variants, genes and biological pathways already associated with the risk of various types of second cancers. Finally, a case-control study nested in the French Childhood Cancer Survivors Study (FCCSS) cohort showed that various genes carrying rare variants, such as APOBEC3F and RNASEL, were associated with the risk of second cancers. We also demonstrated an association between the risk of second breast cancer with the FANCM gene, and second thyroid cancer with, notably, the IFI16 and HINFP genes. The results obtained in this thesis provide promising directions that could contribute to the identification of patients at the highest risk of second cancers. Once validated, our results could be applied to adapt the long-term follow-up of survivors and the treatment of pediatric cancer patients to minimize the risk of second cancers in adulthood.