Hétérocycles et réactions pallado-catalysées : développements méthodologiques, études mécanistiques et application en synthèse totale

Heterocycles and Palladium-catalyzed coupling reactions : synthetic methodologies, mechanistic studies and application in total synthesis

• Auteur / Autrice : Élodie Martinand-Lurin
• Direction : Laurence Grimaud, Philippe Dauban
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 06/02/2015
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Chimie de Paris-Sud (Orsay, Essonne ; 2006-2015)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie des substances naturelles (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 1959-....) - École normale supérieure (Paris ; 1985-....)
• Jury : Président / Présidente : David Aitken
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurence Grimaud, Philippe Dauban, David Aitken, Isabelle Gillaizeau, Jean-Marc Campagne, Philippe Belmont, Laurent El Kaïm
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Isabelle Gillaizeau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Composés organométalliques

Chimie organique

Mots clés libres

Nitrène

Aziridine

Azétidine

Cycloaddition

Azaspiroalcane

Pactamycine

Synthèse totale

Réaction multicomposant

Passerini-Smiles

Réarrangement de Smiles

Benzoxazinone

Cuivre

Rhodium

Palladium

Isonitrile

Voltamétrie cyclique

Chronoampérométrie

Couplage organométallique

Mécanisme

Calculs DFT

Thiochromène

Thiocyclopropane

Nitrene

Aziridine

Azetidine

Cycloaddition

Azaspiroalkane

Pactamycin

Total synthesis

Multicomponent reaction

Passerini-Smiles

Smiles rearrangement

Benzoxazinone

Copper, rhodium

Rhodium

Palladium

Isocyanide

Cyclic voltammetry

Chronoamperometry

Organometallic coupling

Mechanism

DFT calculations

Thiochromene

Thiocyclopropane

Résumé

Le développement de nouvelles méthodologies de synthèse toujours plus efficaces, sélectives et éco-compatibles apparaît comme un défi permanent tant l’intérêt suscité pour les composés hétérocycliques est important. Ce projet de thèse s’articule autour de plusieurs axes dans ce domaine.Tout d’abord, nous avons exploité la réactivité des N-(sulfonyl) et N-(sulfamoyl)aziridines en tant que précurseurs de dipôles 1,3 en vue de préparer divers 1-azaspiro[5.n]alcanes. L’étude mécanistique de cette réaction de cycloaddition [3+2] réalisée par calculs DFT permet de montrer que l’étape cinétiquement déterminante de la réaction est la formation du dipôle 1,3 ; la force motrice étant la fermeture du cycle à cinq chaînons.Nous nous sommes également attachés à valoriser le savoir-faire du laboratoire dans le domaine des transferts catalytiques de nitrènes (aziridination et amination C-H) dans le cadre du projet de synthèse totale de la pactamycine, aminocyclopentitol hautement fonctionnalisé.Par ailleurs, la mise au point d’une cascade Passerini-Smiles/Réduction/Cyclisation et d’une séquence monotope Passerini-Double-Smiles/SNAr permet un accès rapide et efficace à des motifs hétérocycliques de type 1,4-benzoxazin-3-ones. Conduisant à des familles régioisomères de produits, ces deux voies de synthèse se sont avérées complémentaires.Parallèlement, une nouvelle méthodologie basée sur l’ouverture pallado-catalysée de thiocyclopropanes a permis d’obtenir de nouveaux hétérocycles de type thiochromènes. Compte tenu des nombreuses fonctionnalisations envisageables, ces composés semblent très prometteurs dans le domaine de la chimie hétérocyclique.Enfin, des études électrochimiques et RMN couplées à des calculs DFT ont été entreprises afin d’élucider le mécanisme mis en jeu lors des couplages pallado-catalysés entre un halogénure d’aryle, un isonitrile et un nucléophile.

The development of new and more efficient synthetic methodologies, selective and eco-friendly seems to be an ongoing challenge as the interest in the heterocyclic compounds is important. All the studies performed during the last three years are divided in several axes in this field.First, the reactivity of N-(sulfonyl) and N-(sulfamoyl) aziridines as precursors of 1,3-zwitterionic species was explorated in order to obtain various 1-azaspiro[5.n]alkanes. The mechanism of the reaction has been studied by DFT calculations. The initial formation of the zwitterionic 1,3-dipole has been found to be the rate-determining step whereas the five-membered ring closure appeared to be the driving force.We tried to apply our expertise in the field of catalytic nitrene transfers (aziridination and C-H amination) to the total synthesis of pactamycin, highly functionalized aminocyclopentitol compound.Furthermore, the developments of a Passerini-Smiles/reduction/cyclization cascade and of a one-pot Passerini-Double-Smiles/SNAr sequence provide straightforward and efficient accesses to 1,4-benzoxazin-3-ones. These paths are complementary as they lead to regioisomers.Meanwhile, a new methodology based on Pd-catalyzed thiocyclopropanes ring opening gave thiochromenes. Due to their high synthetic potential, these compounds appear to be very promising scaffolds in heterocyclic chemistry.Finally, electrochemical and NMR studies coupled with DFT calculations have been done in order to elucidate the mechanism involved in the Pd-catalyzed couplings between an aryl halide, an isocyanide and a nucleophile.