Thèse soutenue

Synthèse des ecteinascidines 743, 597 et de leurs analogues

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Auteur / Autrice : Matthieu Willot
Direction : Jieping Zhu
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie
Date : Soutenance en 2008
Etablissement(s) : Paris 11
Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne)

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Les ecteinascidines sont une famille de tétrahydroisoquinoléines d’origine marine aux propriétés anticancéreuses très prometteuses. La molécule naturelle la plus puissante, l’ecteinascidine 743, est d’ailleurs commercialisée depuis 2007 en Europe sous le nom de Yondelis® dans le cadre du traitement de sarcomes avancés des tissus mous. L’intérêt de ces composés réside également dans le fait qu’ils constituent une nouvelle classe d’agents antitumoraux grâce à leur mécanisme d’action original. La découverte d’analogues simplifiés de l’ecteinascidine 743, en particulier la phthalascidine et le Zalypsis®, n’ont fait que confirmer les nombreuses perspectives offertes par ces molécules. L’objectif de cette thèse était donc de développer de nouvelles voies d’accès à des analogues inédits de l’ecteinascidine 743, en prenant appui sur les synthèses totales des ecteinascidines 743 et 597 mises au point au laboratoire. Ces travaux nous ont menés en particulier à l’étude détaillée d’une réaction-clé de N-alkylation diastéréosélective entre une amine énantiomériquement pure et un 2-aryl-2-bromoacétate racémique. Ensuite a été développée une nouvelle voie de synthèse de la structure pentacyclique centrale de l’ecteinascidine 743, utilisant une séquence inédite oxydation de Swern / cyclisation de type Pomeranz-Fritsch / insertion de thiol. C’est en revanche par une voie de synthèse différente qu’a été obtenue une plate-forme donnant accès aux analogues de l’ectainascidine 743 désirés. Enfin, une généralisation à divers noyaux aromatiques des conditions douces d’une réaction de type Friedel-Crafts utilisée au cours de la synthèse totale de l’ecteinascidine 743 a également été effectuée.