Synthèse des ecteinascidines 743, 597 et de leurs analogues

Synthesis of ecteinascidins 743, 597 and their analogues

• Auteur / Autrice : Matthieu Willot
• Direction : Jieping Zhu
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tétrahydroisoquinoléines

Anticancéreux

Produits de la mer

Mots clés libres

Ecteinascidines

Synthèse totale

Pictet-Spengler

Résumé

Les ecteinascidines sont une famille de tétrahydroisoquinoléines d’origine marine aux propriétés anticancéreuses très prometteuses. La molécule naturelle la plus puissante, l’ecteinascidine 743, est d’ailleurs commercialisée depuis 2007 en Europe sous le nom de Yondelis® dans le cadre du traitement de sarcomes avancés des tissus mous. L’intérêt de ces composés réside également dans le fait qu’ils constituent une nouvelle classe d’agents antitumoraux grâce à leur mécanisme d’action original. La découverte d’analogues simplifiés de l’ecteinascidine 743, en particulier la phthalascidine et le Zalypsis®, n’ont fait que confirmer les nombreuses perspectives offertes par ces molécules. L’objectif de cette thèse était donc de développer de nouvelles voies d’accès à des analogues inédits de l’ecteinascidine 743, en prenant appui sur les synthèses totales des ecteinascidines 743 et 597 mises au point au laboratoire. Ces travaux nous ont menés en particulier à l’étude détaillée d’une réaction-clé de N-alkylation diastéréosélective entre une amine énantiomériquement pure et un 2-aryl-2-bromoacétate racémique. Ensuite a été développée une nouvelle voie de synthèse de la structure pentacyclique centrale de l’ecteinascidine 743, utilisant une séquence inédite oxydation de Swern / cyclisation de type Pomeranz-Fritsch / insertion de thiol. C’est en revanche par une voie de synthèse différente qu’a été obtenue une plate-forme donnant accès aux analogues de l’ectainascidine 743 désirés. Enfin, une généralisation à divers noyaux aromatiques des conditions douces d’une réaction de type Friedel-Crafts utilisée au cours de la synthèse totale de l’ecteinascidine 743 a également été effectuée.

Ecteinascidins are a family of marine tetrahydroisoquinolines with very promising anticancer properties. The most powerful natural molecule, ecteinascidin 743, is commercialized since 2007 in Europe as Yondelis® for treatment of advanced soft tissues sarcomas. The interest of these compounds is also that they constitute a new class of antitumoral agents thanks to an original mechanism of action. The discovery of simplified analogues of ecteinascidin 743, in particular phthalascidin and Zalypsis®, confirms the numerous perspectives given by these molecules. The main aim of this thesis was the development of new routes for the synthesis of unpublished analogues of ecteinascidin 743, taking support on the total syntheses of ecteinascidins 743 and 597 realized in the laboratory. These works enabled us to study in detail a key-step which consists in a diastereoselective N-alkylation between an enantiomerically pure amine and a racemic 2-aryl-2-bromoacetate. Then we developed a new route to the pentacyclic core of ecteinascidin 743, via an original Swern oxidation / Pomeranz-Fritsch type cyclization / thiol insertion sequence. Nevertheless, we used another synthetic way to obtain an advanced scaffold, precursor of the designed analogues of ecteinascidin 743. Finally, we also studied the generalization to other aromatic compounds of the mild conditions of the Friedel-Crafts type reaction used in the total synthesis of ecteinascidin 743.