Activation d'un acide carboxylique terminal via un oxazole interne : application à la synthèse de cyclodepsipeptides et d'aminosucres cycliques

Activation of a terminal carboxylic acid via an interne oxazole : application to the synthesis of cyclodepsipeptides and cyclic aminosugar

• Auteur / Autrice : Carine Bughin
• Direction : Jieping Zhu
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne)

Mots clés

Mots clés libres

5-amino-oxazole

Réaction multi-composants

Cyclisation

Isocyanoacétamide

Résumé

Le projet scientifique est consacré au développement d'un nouveau concept d'activation d'acide carboxylique via une oxazole interne, et son application à la synthèse de macrocycles et de polypeptides de structures variées. L'exploitation de la réactivité en milieu acide des 5-amino-oxazoles correctement fonctionnalisées, nous a permis d'activer des acides carboxyliques et d'utiliser ces acides activés pour la cyclisation de macrocycles et l'acylation de polypeptides. Ce concept valorise les travaux récents du laboratoire sur la synthèse à trois composants de 5-amino-oxazoles à partir d'une amine, d'un aldéhyde, et d'un isocyanoacétate, et étend le champ de cette nouvelle MCR. La variation de la nature des trois précurseurs de la réaction multi-composants, l'introduction d'un nucléophile, ainsi que la localisation dans le motif 5-amino-oxazole de ce nucléophile, nous ont permis de réaliser en deux étapes simples une bibliothèque de cyclodepsipeptides hautement fonctionnalisés, de tripeptides, et d'aminosucres cycliques. Cette étude est complétée par la mise en évidence du mécanisme de la séquence domino Activation/Cyclisation que nous avons développée.

We have developed a novel macrolactonization technology. It is a domino process in which a strategically incorporated 5-amino oxazole serves as an internal traceless activator of the neighboring C-terminal carboxylic acid. No coupling reagent is required and the entire sequence is triggered by just a few equivalents of trifluoroacetic acid under very mild conditions. This new methodology has been successfully applied for the synthesis of cyclodepsipeptides and cyclic aminosugars. By combinaison with a three-component synthesis of 5-amino oxazole, a two-step synthesis of structurally complex cyclodepsipeptides, tripeptides and cyclic aminosugars from readily accessible starting materials is developed. An additional study of the mechanism of this domino process has also been provided.