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Développement et élaboration de systèmes innovants pour la voie ophtalmique

par Roseline Mazet (Borot)

Thèse de doctorat en Sciences du Médicament

Sous la direction de Denis Wouessidjewe et de Annabelle Geze.

Thèses en préparation à l'Université Grenoble Alpes (ComUE) , dans le cadre de École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble) , en partenariat avec Département de Pharmaco chimie Moléculaire (laboratoire) .


  • Résumé

    L'inflammation ophtalmique nécessite un traitement rapide et efficace afin de limiter ses effets néfastes pour l'œil et la vision. La prise en charge thérapeutique consiste dans 90 % des cas en l'administration d'anti-inflammatoires (AI) par voie topique. Leur pénétration oculaire et leur biodisponibilité étant faibles, 1 à 5 % de la dose instillée traverse la cornée, la fréquence des instillations est importante pour les patients. Parmi les AIS et AINS disponibles dans l'arsenal thérapeutique, la dexaméthasone (DXM) est une des molécules les plus puissantes et efficaces, apparaissant comme une référence. L'acétate de DXM (DXMa) est un dérivé lipophile, potentiellement intéressant pour une utilisation topique ophtalmique, mais non commercialisée à ce jour. Cet ester serait mieux absorbé et moins enclin à provoquer une hypertension oculaire que les autres formes de DXM. Cependant, l'acétate de DXM présente un inconvénient majeur, sa très faible solubilité dans l'eau (0,021 g/mL à 25 °C). Dans ce travail de thèse, nous avons développé une stratégie de formulation combinant d'une part les moyens d'amélioration de la solubilité de la DXMa et d'autre part les moyens de prolonger le temps de résidence du médicament sur le site d'administration. Pour y parvenir, nous avons mis en œuvre des cyclodextrines hydrosolubles (HPβCD et HPγCD), des polysaccharides (CELLUVISC® - Carmellose sodique et VISMED®- Hyaluronate de sodium) et des nanoparticules cationiques. Trois formulations principales sont ressorties de notre développement galénique : Gel A (HPβCD/DXMa/VISMED®), Gel B (HPγCD/DXMa/VISMED®/ CELLUVISC®) et Nano-Gel B (DXMa-γCD-C10/MAP 103a nanoparticles/HPγCD/DXMa/VISMED®/ CELLUVISC®). Elles ont permis d'atteindre les objectifs suivants : i) une augmentation significative de la solubilité apparente de la DXMa de 300 fois dans le Gel A, 950 dans le Gel B et 1000 dans le Nano-Gel B, ii) une augmentation du temps de résidence des formulations à la surface oculaire par rapport au BSS, de 2,9 fois pour le Gel A, 4,9 pour le Gel B et 5,9 pour les nanoparticules cationiques, iii) un passage transcornéen la DXMa de 1,8-3,8 et 2,5-5,2 fois plus élevée que DEXAFREE® et MAXIDEX®. Tenant compte de la voie d'administration, trois paramètres le pH, l'osmolalité et la viscosité des différentes formulations ont été étudiées et démontrées comme étant compatibles avec l'œil. En outre, la stabilité des gels A et B a été démontrée sur une durée de 12 mois à 25°C. Bien que les résultats de cytotoxicité et de tolérance présentés dans ce travail demanderaient à être complétés par des tests in vivo d'irritation oculaire, l'ensemble de ce travail pose de solides jalons permettant d'envisager une forme topique oculaire de DXMa.

  • Titre traduit

    Development and elaboration of innovative systems for the ophthalmic route


  • Résumé

    The therapeutic management of ophthalmic inflammation must be rapid and effective in order to avoid deleterious effects for the eye and vision. Generally, it includes steroidal (SAID) and non-steroidal (NSAID) anti-inflammatory drugs used by topical ocular administration. Unfortunately, their low bioavailability (1 to 5 % of the instilled dose) implies frequent instillations in patients. Among anti-inflammatory drugs, dexamethasone (DXM) is one of the most powerful and is considered as a reference molecule. DXM acetate (DXMa) is a lipophilic derivative, potentially interesting for topical ophthalmic use, but not marketed to date. This ester would be better absorbed without increasing the risk of ocular hypertension, a frequent adverse effect encountered with SAID. However, DXMa has a major disadvantage: a very low solubility in water (0.021 g / mL at 25 ° C). In this work, we developed a formulation strategy combining the means of improving apparent solubility and prolonging the drug's residence time at the ocular surface. We used water-soluble cyclodextrins (HPβCD and HPγCD), polysaccharides (CELLUVISC® - Carmellose sodium and VISMED®-sodium hyaluronate) and cationic nanoparticles. Three main formulations emerged from our pharmaceutical development: Gel A (HPβCD / DXMa / VISMED®), Gel B (HPγCD / DXMa / VISMED® / CELLUVISC®) and Nano-Gel B (DXMa-γCD-C10 / MAP 103a nanoparticles / HPγCD / DXMa / VISMED® / CELLUVISC®). They achieved the following objectives: i) a significant increase in the apparent solubility of DXMa 300 times in Gel A, 950 in Gel B and 1000 in Nano-Gel B, ii) an increase in the time residence of the formulations on the ocular surface, 2.9 times for Gel A, 4.9 for Gel B and 5.9 for cationic nanoparticles, iii) an enhancement in DXMa transcorneal penetration, 1.8 -3.8 and 2.5-5.2 times higher than DEXAFREE® and MAXIDEX®. Taking into account the route of administration, the pH, osmolality and viscosity values of the various formulations were found compatible with the eye. In addition, Gels A and B were stable over a period of 12 months at 25 ° C. Although the cytotoxicity and tolerance results would need to be completed by in vivo eye irritation tests, this work sets solid milestones for considering a topical ocular form of DXMa.