Dynamique des longueurs de télomères : modélisation, estimation et application à l'aide au diagnostic

Telomere length dynamics : modelisation, estimation and application to diagnostic support systems

• Auteur / Autrice : Sophie Baland
• Direction : Denis Villemonais, Simon Toupance
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Mathématiques
• Date : Inscription en doctorat le 06/09/2023
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale IAEM Lorraine - Informatique, Automatique, Électronique - Électrotechnique, Mathématiques de Lorraine (1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IECL - Institut Elie Cartan de Lorraine
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : PROBAS STATS

Mots clés

Mots clés libres

Télomères

Modélisation pour le vivant

Processus de branchement

Biostatistique

Maladies cardio-vasculaires

Aide au diagnostic

Telomeres

Modeling for life science

Branching processes

Biostatistic

Cardiovascular diseases

Diagnostic support system

Résumé

Les télomères sont des complexes de protéines d'ADN répétitifs double brin non codants spécialisés qui forment des capuchons protecteurs à l'extrémité des chromosomes. Ils protègent leur extrémité et maintiennent l'intégrité génomique en permettant aux cellules de distinguer les télomères des sites où l'ADN est endommagé. La longueur des télomères diminue progressivement avec l'âge dans les cellules somatiques en cours de réplication. Les cellules finissent par acquérir des télomères extrêmement courts et dysfonctionnels qui, par conséquent, activent une réponse aux lésions de l'ADN et un arrêt de la croissance connu sous le nom de sénescence réplicative. Par conséquent, toutes les cellules somatiques ont une capacité de prolifération cellulaire limitée, appelée limite de Hayflick, de plus les télomères raccourcis sont liés à l'apparition de maladies dégénératives liées à l'âge. La longueur des télomères au début de la vie d'un individu est déterminée par de nombreux facteurs, notamment la longueur des télomères des parents, des facteurs environnementaux et d'autres prédispositions, dont la nature exacte reste à déterminer. En conséquence, il est d'une importance cruciale de développer un modèle efficace pour la dynamique de la longueur des télomères dans le corps humain, afin de tester et de comprendre les différentes hypothèses concernant la cause et les conséquences de télomères anormalement court chez un individu. Malgré l'existence de données abondantes sur le lien entre la longueur moyenne des télomères et les maladies dégénératives, nous ne disposons pas de modèle de dynamique d'attrition des télomères chez l'homme pour rendre compte de certains des phénomènes observés précédemment, tels que l'attrition dans un groupe de cellules, la dynamique héréditaire ou au sein d'une population : plusieurs résultats de statistiques descriptives, publiés ou en cours d'écriture, dont certains basés sur les cohortes ADELAHYDE et STANISLAS, démontrent l'existence de dynamiques d'attrition finement dépendantes de la longueur des télomères et d'évolutions à des échelles multigénérationnelles. L'objectif de ce projet de thèse est de définir et d'étudier un modèle probabiliste de la dynamique de la longueur des télomères chez l'homme, au niveau cellulaire et individuel, ainsi que le lien statistique entre la distribution des télomères et les maladies dégénératives. L'étude fera appel à des compétences à la croisée de la biologie, de la médecine et des mathématiques. Le rôle des données cliniques de la cohorte obtenue par le CHRU de Nancy sera essentiel dans la bonne conduite de cette thèse, puisque les modèles probabilistes et les tests statistiques développés au cours de la thèse seront calibrés sur celles-ci. Nous proposons trois axes complémentaires d'étude de l'attrition de la longueur des télomères : le premier axe concerne la quantification de l'attrition des télomères en fonction de la longueur des télomères, le deuxième axe concerne la modélisation probabiliste de la dynamique de la longueur des télomères à l'échelle d'un tissu cellulaire inhomogène, le troisième axe concerne l'analyse statistique des liens entre la distribution de la longueur des télomères et les maladies dégénératives avec une application aux systèmes d'aide au diagnostic.

Telomeres are specialised non-coding double-stranded repetitive DNA-protein complexes that form protective caps on the ends of chromosomes. They safeguard their extremity and maintain genomic integrity by allowing cells to distinguish telomeres from sites of DNA damage. Telomere length displays progressive shortening in replicating somatic cells with age. Eventually cells will acquire critically short and dysfunctional telomeres that, consequently, activate a DNA damage response and growth arrest known as replicative senescence. Therefore, all somatic cells have limited cell proliferation capacity called the Hayflick limit and shortened telomeres are related to the occurence of degenerative, age related diseases. Telomeres lengths at early stages of an individual's life are determined by numerous factors, including the parent's telomere lengths, environmental factors and other predisposition, whose exact nature remains to be determined. As a consequence, it is of crucial importance to develop an efficient model for telomere length dynamics in the human body, to test and understand different hypotheses for the cause and consequences of abnormally short telomere of an individual. Despite the existence of abundant data on the link between mean telomere length and degenerative diseases, we do not have models of telomere attrition dynamics in humans to account for some of previously observed phenomena, such as attrition in a group of cells, hereditary dynamics or within a population: several results of descriptive statistics, published or in progress, some of them based on the ADELAHYDE and STANISLAS cohorts, demonstrate the existence of attrition dynamics finely depending on telomere length and of evolutions on multigenerational scales. The objective of this PhD thesis project is to define and study a probabilistic model of telomere length dynamics in humans, at the cellular and individual levels, as well as the statistical link between telomere distribution and degenerative diseases. The study will involve skills at the crossroads of biology, medicine and mathematics. The role of the cohort clinical datas obtained by the CHRU of Nancy will be essential in the good conduct of this thesis, since the probabilistic models and the statistical tests developed during the thesis will be calibrated on them. We propose three complementary axes of study of telomere length attrition: the first axis concerns the quantification of telomere attrition as a function of telomere length, the second axis concerns the probabilistic modelling of telomere length dynamics at the scale of an inhomogeneous cellular tissue, the third concerns the statistical analysis of the links between telomere length distribution and degenerative diseases with application to diagnostic support systems.