Les données additionnelles en médecine génomique : quelles conséquences pour le patient atteint d'anomalie du développement et sa famille ?

Additional finding in genomic medicine: what consequences for patient with the developmental abnormalities and his family?

• Auteur / Autrice : Eléonore Viora-dupont
• Direction : Laurence Olivier-Faivre
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Médecine, cancérologie, génétique, hématologie, immunologie
• Date : Inscription en doctorat le 25/01/2023
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Lipides, Nutrition, Cancer (LNC) (Dijon)

Mots clés

Mots clés libres

Médecine génomique

Données additionnelles

Données secondaires

Impact psycho-social

Méthodologie mixte

Genomic medicine

Additional findings

Secondary findings

Psychosocial impact

Psychosocial impact

Résumé

Depuis une dizaine d'années, la génétique connaît un tournant dans le diagnostic des maladies rares du fait du développement du séquençage à haut débit. D'abord essentiellement déployé pour séquencer des panels de gènes, il est aujourd'hui de plus en plus utilisé pour séquencer l'exome (ensemble des parties codantes de l'ADN) et plus récemment du génome (ensemble de l'ADN). Les indications de ces deux techniques ne cessent de s'accroître notamment dans le diagnostic étiologique des anomalies du développement et notamment de la déficience intellectuelle. Permettant d'accroître les chances de trouver un diagnostic primaire, elles peuvent aussi mettre en évidence des données sans lien avec celui-ci. Ces données additionnelles (DA) sont appelées “données incidentes” (DI) lorsqu'elles sont de découverte fortuite ou “données secondaires” (DS) lorsqu'elles sont recherchées activement, parmi une liste de gènes prédéfinies à l'avance. Le rendu des résultats et les conséquences des DA font l'objet de recherches importantes notamment du fait de l'impact qu'elles peuvent avoir sur les patients, mais aussi sur leur famille. Ces recherches sont principalement menées aux États-Unis où les DA sont rendues aux patients, mais il existe peu de recherche en Europe où leur rendu est plus controversé. Ainsi, dans le but de guider la communauté scientifique et le législateur sur le sujet, la FHU-TRANSLAD (Fédération Hospitalo-Universitaire — Médecine translationnelle dans les anomalies du développement) mène depuis sept ans des études centrées sur la question des DA. Le premier programme de recherche spécifique sur le thème fut le projet FIND, dont l'objectif est d'étudier les préférences et l'impact du rendu des DS aux patients en situation réelle, avec un suivi à long terme (à 6 et 12 mois initialement avec extension à 10 ans par la suite). Il s'agit d'un projet de méthodologie mixte, alliant un volet qualitatif par entretiens et quantitatif par questionnaires. La recherche de DS a été effectuée chez 340 enfants et adultes bénéficiant d'un séquençage d'exome dans le cadre d'une anomalie du développement. Le premier volet de ma thèse est de traiter les données quantitatives issues de ce projet et de rédiger un premier article présentant ces résultats, discutés en parallèle des études qualitatives.. Cette première étude semble montrer que le rendu de DS a peu de conséquences psychologiques mais aussi de prise en charge sur les patients. Elle nous a, par ailleurs, permis d'identifier des champs qui devraient être explorés en complément : - La question du rendu d'une prédisposition génétique à une maladie à révélation tardive chez des mineurs alors que le diagnostic présymptomatique pour ces pathologies est interdit en France, - les raisons du le souhait de ne pas avoir accès aux données secondaires ont été difficiles à étudier du fait du design de l'étude, - peu de personnes présentant des DS dans des gènes dits actionnables ont été investiguées limitant ainsi nos connaissances sur le sujet. Aussi la FHU TRANSLAD propose une 2e étude sur le sujet, nommée DEFIDIAG-DS. Il s'agit d'une étude ancillaire au projet DEFIDIAG, projet pilote du Plan France Médecine Génomique 2025, sur la déficience intellectuelle. DEFIDIAG-DS est une étude nationale, comprenant 13 centres de génétique médicale en France. Elle est également basée sur une méthodologie mixte. L'analyse des DS est proposée aux parents d'enfant présentant une déficience intellectuelle, pour beaucoup en situation d'« errance diagnostique », et non aux enfants eux-mêmes, Sont interrogés des parents ayant accepté la recherche de DS et ayant reçu une DS (2 entretiens, un au rendu des résultats et l'autre un an après), mais aussi des parents n'ayant pas souhaité la recherche des DS. L'analyse des entretiens et questionnaires fera partie du volet 2 de cette thèse ; plus d'une quarantaine de parents seront interrogés et plus d'une centaine de questionnaires seront ainsi traités. Nous souhaitons publier plusieurs articles, un article sera ciblé sur les parents n'ayant pas souhaité accéder à ce type de données, et un autre sur les résultats globaux. L'objectif de notre travail est, par la confrontation des résultats de FIND et de DEFIDIAG-DS, de nous intéresser à l'impact tant psychologique qu'en termes de modification de prise en charge chez ces parents et leur famille, mais également de comprendre les réticences des parents vis-à-vis de la recherche des DS pour eux ou leur enfant. Nous nous questionnerons aussi sur l'impact qu'à le diagnostic primaire dans le choix d'avoir accès ou non au DS (pour rappel, nos études sont réalisées auprès de parents d'enfants atteints d'anomalies du développement et de déficience intellectuelle, avec parfois une « errance diagnostique » importante). Il pourra également être intéressant de confronter nos résultats avec ceux d'études réalisées auprès de populations différentes par d'autres membres de notre groupe de travail (comme l'étude Visage-Onco auprès de patients atteints de cancer).

Over the last ten years, genetics has experienced a turning point in the diagnosis of rare diseases due to the development of next generation sequencing. Initially deployed to sequence gene panels, it is now increasingly used to sequence the exome (all the coding parts of the DNA) and more recently the genome (all the DNA). The indications of these two techniques are constantly increasing, particularly in the etiological diagnosis of developmental abnormalities and especially of intellectual disability. While they increase the chances of finding a primary diagnosis, they can also reveal unrelated data. These additional findings (AF) are called "incidental findings" (IF) when they are discovered by chance or "secondary findings" (SF) when they are actively sought, among a list of predefined genes. The results and consequences of AF are the subject of important research, particularly because of the impact they can have on patients and their families. This research is mainly conducted in the United States where AF are returned to patients, but there is little research in Europe where their return is more controversial. Thus, in order to guide the scientific community and the legislator on the subject, the FHU-TRANSLAD (University Hospital Federation - Translational Medicine in Developmental Anomalies) has been conducting studies focused on the issue of AF for seven years. The first specific research program on the theme was the FIND project, whose objective is to study the preferences and the impact of the delivery of SF to patients in a real situation, with a long-term follow-up (initially at 6 and 12 months with extension to 10 years thereafter). This is a mixed-methodology project, combining a qualitative component by interviews and a quantitative component by questionnaires. The search for SF was carried out in 340 children and adults undergoing exome sequencing for a developmental abnormality. The first part of my thesis is to process the quantitative data from this project and to write a first article presenting these results, discussed in parallel with the qualitative studies. This first study seems to show that the rendering of SF has few psychological consequences but also of management on the patients. It also allowed us to identify fields that should be explored further: - The question of reporting a genetic predisposition to a late-onset disease in minors, whereas presymptomatic diagnosis for these pathologies is prohibited in France, - The reasons for not having access to SF were difficult to study because of the design of the study, - few people with SF in so-called actionable genes were investigated, thus limiting our knowledge on the subject. Therefore, FHU TRANSLAD is proposing a second study on the subject, named DEFIDIAG-DS. It is an ancillary study to the DEFIDIAG project, a pilot project of the France Genomic Medicine 2025 Plan, on intellectual disability. DEFIDIAG-DS is a national study, including 13 medical genetic centers in France. It is also based on a mixed methodology. The analysis of the SF is proposed to parents of children with an intellectual disability, many of whom are in a situation of "diagnostic errancy", and not to the children themselves. Parents who have accepted the search for SF and who have received a SF (2 interviews, one when the results are returned and the other one year later), but also parents who have not wanted the search for SF, are interviewed. The analysis of the interviews and questionnaires will be part of part 2 of this thesis; more than 40 parents will be interviewed and more than 100 questionnaires will be processed. We wish to publish several articles, one article will focus on parents who did not wish to have access to this type of data, and another on the overall results. The objective of our work is, by comparing the results of FIND and DEFIDIAG-DS, to be interested in the psychological impact as well as in terms of modification of care for these parents and their families, but also to understand the reluctance of the parents with regard to the search for SF for themselves or their child. We will also question the impact of the primary diagnosis on the choice of whether or not to have access to the SF (as a reminder, our studies are carried out with parents of children with developmental anomalies and intellectual disabilities, sometimes with significant "diagnostic errancy"). It may also be interesting to compare our results with those of studies carried out with different populations by other members of our working group (such as the Visage-Onco study with cancer patients).