Détermination de cinétiques apparentes pour des transformations par mécanochimie, modélisation théorique

Determination of apparent kinetics for mechanochemical transformations, theoretical modeling

• Auteur / Autrice : Nissrine Al assaad
• Direction : Rachel Calvet, Frédéric Labat
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Génie des Procédés et de l'Environnement
• Date : Inscription en doctorat le 31/12/2022
• Etablissement(s) : Ecole nationale des Mines d'Albi-Carmaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Mécanique, énergétique, génie civil et procédés (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : RAPSODEE - Centre de Recherche d'Albi en Génie des Procédés, des Solides Divisés, de l'Energie et de l'Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Groupe Poudres et Procédés

Mots clés

Mots clés libres

Cinétique

Mécanochimie

Synthèse organique

Procédé sans solvant

Théorie de la Fonctionnelle de la Densité

Modélisation

Kinetic

Solvent-free process

Modeling

Organic synthesis

Density Functional Theory

Mechanochemistry

Résumé

Ce projet de recherche s'inscrit dans un projet plus large intitulé Chaîne de fabrication additive de médicaments en voie sèche qui a pour ambition d'explorer la faisabilité industrielle de la fabrication additive en voie sèche de médicaments à propriétés contrôlées. La personnalisation des traitements thérapeutiques, comme par exemple l'association de plusieurs médicaments en un (polypills), ainsi que la production « à la demande » de médicaments de dosages, de formes et de tailles variées, rendent pertinente la fabrication additive des médicaments. Le développement industriel de ce type de procédé de fabrication additive nécessite de maîtriser toutes les étapes de la chaîne de fabrication, en particulier l'obtention des principes actifs solides à propriétés contrôlées, par synthèse chimique tout en réduisant l'emploi de solvants avec des effets néfastes sur l'homme et l'environnement. La mécanochimie est une de méthodes non conventionnelles d'activation développées aujourd'hui qui permet de pallier l'utilisation de solvants et qui s'inscrit dans le cadre d'une chimie plus respectueuse de l'environnement. Elle permet l'activation de transformations chimiques par un stress mécanique à l'état solide en l'absence de solvant. Actuellement, la mécanochimie est appliquée pour améliorer les propriétés physicochimiques de principes actifs comme les solubilités, les vitesses de dissolution, la stabilité thermique et la compressibilité par co-cristallisation. Mais, à notre connaissance, il n'existe pas de synthèse par mécanochimie de principe actif à l'échelle industrielle bien que plusieurs médicaments déjà sur le marché ont été synthétisés avec succès en laboratoire par ce procédé. Le verrou à lever est le passage de l'échelle laboratoire à l'échelle pilote dans un premier temps et dans le futur à l'échelle industrielle de tels procédés de synthèse par mécanochimie de principes actifs. Le projet se déroulera en deux étapes : un aspect expérimental et un aspect modélisation/ simulation. L'aspect expérimental et une modélisation phénoménologique à l'échelle macroscopique seront développés à RAPSODEE. Concernant l'aspect expérimental, deux réactions chimiques avec des objectifs différents seront étudiées. La première réaction type réaction de Bourne (compétitive successive), menée en voie sèche, servira d'outil métrologique, en tant qu'indicateur de l'état de micro-mélange. L'influence de différentes conditions opératoires (tailles initiales des réactifs solides, paramètres de procédés liés à l'action mécanique et à l'énergie spécifique, proportion des réactifs…) sur la cinétique apparente de la transformation sera examinée. L'objectif visé est de quantifier l'importance relative des différentes étapes (mélange/micromélange, broyage et augmentation de la surface de contact, réaction à l'échelle moléculaire…) sur la cinétique apparente. Fort de ces résultats, dans un deuxième temps, il s'agira de réaliser par mécanochimie, la synthèse d'un principe actif de médicament déjà sur le marché ou de futures molécules potentiellement intéressantes pour le domaine pharmaceutique en s'appuyant sur l'expérience du centre RAPSODEE (P. F. Marques De Oliveira, 2015, L. Gonnet, 2019). En parallèle à l'étude expérimentale, l'équipe CTM de ChimieParisTech-PSL développera des méthodologies et les appliquera pour permettre la modélisation des cinétiques des réactions étudiées expérimentalement à RAPSODEE. A cette fin, une modélisation basée sur les méthodes de la Théorie de la Fonctionnelle de la Densité (DFT) sera réalisée afin de caractériser les profils réactionnels possibles (en termes de structures des intermédiaires réactionnels et des états de transitions et des énergies associées) afin de fournir toutes les constantes réactionnelles et cinétiques associées aux transformations. La confrontation des deux approches (macroscopique de l'état granulaire à RAPSODEE et mécanistique au niveau chimique à l'ENSCP) devrait permettre de confirmer ou d'infirmer en fonction des paramètres expérimentaux, la limitation de la vitesse de transformation par la cinétique de la réaction chimique ou par des phénomènes amonts (mise en contact des réactifs solides : mélange, micromélange, surface, taille des particules).

This research project is part of a larger project entitled Dry Drug Additive Manufacturing Chain, which aims to explore the industrial feasibility of dry additive manufacturing of drugs with controlled properties. The personalization of therapeutic treatments, such as the combination of several drugs in one (polypills), as well as the production 'on demand' of drugs of various dosages, shapes and sizes, make the additive manufacturing of drugs relevant (Yanis Abdelhamid GUECHE, 2021). The industrial development of this type of additive manufacturing process requires mastering all the steps of the manufacturing chain, in particular obtaining solid active ingredients with controlled properties, by chemical synthesis while reducing the use of solvents with harmful effects on humans and the environment. Mechanochemistry is one of the non-conventional methods of activation developed today which makes it possible to compensate for the use of solvents and which is part of a more environmentally friendly chemistry. It allows the activation of chemical transformations by a mechanical stress in the solid state in the absence of solvent. Currently, mechanochemistry is applied to improve the physicochemical properties of active ingredients such as solubilities, dissolution rates, thermal stability and compressibility by co-crystallization. However, to our knowledge, there is no mechanochemical synthesis of active ingredients on an industrial scale although several drugs already on the market have been successfully synthesized in the laboratory by this process. The barrier to be overcome is the transition from the laboratory scale to the pilot scale in the first instance and in the future to the industrial scale of such processes of mechanochemical synthesis of active ingredients. The project will be carried out in two stages: an experimental aspect and a modeling/simulation aspect. The experimental aspect and a phenomenological modeling at the macroscopic scale will be developed at RAPSODEE. Concerning the experimental aspect, two chemical reactions with different objectives will be studied. The first reaction, Bourne type (successive competitive), carried out in dry process, will be used as a metrological tool, as an indicator of the state of micro-mixing. The influence of different operating conditions (initial sizes of solid reactants, process parameters related to mechanical action and specific energy, proportion of reactants...) on the apparent kinetics of the transformation will be examined. The objective is to quantify the relative importance of the different steps (mixing/micromixing, milling and increase of the contact surface, reaction at the molecular scale...) on the apparent kinetics. Based on these results, the second step will be to synthesize, by mechanochemistry, an active ingredient of a drug already on the market or future molecules potentially interesting for the pharmaceutical field, using the experience of the RAPSODEE center (P. F. Marques De Oliveira, 2015, L. Gonnet, 2019). In parallel to the experimental study, the CTM team of ChimieParisTech-PSL will develop methodologies and apply them to allow the modeling of the kinetics of the reactions studied experimentally at RAPSODEE. To this end, a modeling based on Density Functional Theory (DFT) methods will be performed in order to characterize the possible reaction profiles (in terms of structures of reaction intermediates and transition states and associated energies) in order to provide all the reaction and kinetic constants associated with the transformations. The confrontation of the two approaches (macroscopic of the granular state at RAPSODEE and mechanistic at the chemical level at ENSCP) should make it possible to confirm or deny, according to the experimental parameters, the limitation of the rate of transformation by the kinetics of the chemical reaction or by upstream phenomena (contact of the solid reactants: mixing, micromixing, surface, size of the particles).