Impact de la déficience en FMRP sur les mécanismes présynaptiques à la synapse DG-CA3

Impact of FMRP deletion on presynaptic mechanisms at DG-CA3 synapses

• Auteur / Autrice : Simon Lecomte
• Direction : Christophe Mulle
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Inscription en doctorat le 29/09/2021
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Interdisciplinaire de Neurosciences
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Circuits synaptiques de la mémoire

Mots clés

Mots clés libres

Pré-synapse

Encodage

Syndrome de l'X fragile

Hippocampe

Electrophysiologie

Imagerie biphotonique

Presynapse

Encoding

Fragile X syndrome

Hippocampus

Electrophysiology

Biphoton imaging

Résumé

Le syndrome de l'X fragile est la forme la plus fréquente de déficience intellectuelle (DI) héritée et une cause majeure de trouble du spectre autistique (TSA). Ce syndrome est causé par l'extinction du gène fmr1 qui code pour la protéine de liaison à l'ARN, FMRP. Les souris Fmr1-KO récapitulent le trouble et constituent un modèle à la fois de DI et de TSA. Le projet, qui fait partie d'une collaboration nationale (ANR NotifX), vise à caractériser l'implication fonctionnelle de nouvelles cibles de la FMRP. Nous nous concentrons ici sur les cibles qui pourraient jouer un rôle dans les mécanismes pré-synaptiques, avec un accent particulier sur une cible récemment identifiée, la Phosphodiestérase 2A (PDE2A). La plupart des études dans le contexte de ce trouble ont porté sur les mécanismes dendritiques et post-synaptiques. Cependant, la PDE2A est située dans l'environnement des vésicules synaptiques amarrées à la membrane et est fortement exprimée dans les régions du cerveau impliquées dans cette pathologie. Le rôle de la PDE2A dans les mécanismes pré-synaptiques fonctionnels et structurels doit être exploré davantage chez les souris Fmr1-cKO. L'objectif spécifique du projet est d'élucider l'impact de la dérégulation de la protéine PDE2A induite par l'absence de FMRP sur les mécanismes pré-synaptiques (structurels et fonctionnels) dans la région CA3 de l'hippocampe. Nous allons tester si les mécanismes pré-synaptiques sont altérés chez les souris Fmr1-cKO. En outre, la correction des phénotypes (s'il y en a) entraînés par l'absence de FMRP, sera effectuée en réduisant le niveau d'expression ou l'activité de PDE2A. Le projet utilisera une combinaison d'électrophysiologie par patch-clamp et d'imagerie biphotonique sur tranches avec comportement, chez des souris présentant des mutations génétiques spécifiques de cellules ciblées dans le gyrus denté et CA3.

Fragile X Syndrome (FXS) is the most frequent form of inherited intellectual disability (ID) and a leading cause of autism spectrum disorder (ASD). FXS is caused by the silencing of the Fragile X Mental Retardation gene (FMR1) which encodes the RNA-binding protein, FMRP. Fmr1-KO mice recapitulate the disorder and are a model of both ID and ASD. The project, which is part of a national collaboration (ANR NotifX), aims at characterizing the functional implication of novel targets of FMRP. Here we focus on targets which could play a role in presynaptic mechanisms, with a primary focus on a recently identified target, Phosphodiesterase 2A (PDE2A). Most studies in the context of FXS have related to dendritic and post synaptic mechanisms. However, PDE2A is located in the environment of docked synaptic vesicles and highly expressed in brain regions involved in FXS pathology. The role of PDE2A in functional and structural presynaptic mechanisms needs to be further explored in Fmr1-cKO. The specific aim of the project is to unravel the impact of dysregulated PDE2A induced by the absence of FMRP on structural and functional presynaptic mechanisms in the CA3 region of the hippocampus. Here we will test whether presynaptic mechanisms are altered in Fmr1-cKO mice. In addition, correction of phenotypes (if any) driven by the absence of FMRP, will be carried out by reducing the expression level or activity of PDE2A. The project will use a combination of patch-clamp electrophysiology and 2-photon imaging in slices with behaviour, in mice with cell-specific gene mutations targeted to the dentate gyrus and CA3.