Impact de la déficience en FMRP sur les mécanismes présynaptiques à la fibre moussue de l’hippocampe

Impact of FMRP deletion on presynaptic mechanisms at mossy fiber synapses

• Auteur / Autrice : Simon Lecomte
• Direction : Christophe Mulle
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 28/11/2025
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Interdisciplinaire de Neurosciences (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Andreas Frick
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Joana Lourenço
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Ingrid Bureau, Pierre Vincent
• DOI : 10.70675/8b6ad214z86acz48bez9ad0zb63517a28c03

Mots clés

Mots clés contrôlés

Synapses

Hippocampe (anatomie)

Patch-clamp

Électrophysiologie

Syndrome de l'X fragile

Mots clés libres

Présynapse

FMRP

Hippocampe

Patch-Clamp

Fibre moussue

Presynapse

FMRP

Hippocampus

Patch-Clamp

Mossy fiber

Résumé

Le syndrome de l'X fragile (FXS), la forme héréditaire la plus fréquente de déficience intellectuelle et l'une des principales causes du trouble du spectre autistique, résulte de l'inactivation du gène Fmr1 codant pour la protéine de liaison à l'ARN, FMRP. Alors que la plupart des recherches se sont concentrées sur les mécanismes dendritiques et postsynaptiques, de nouvelles observations suggèrent un rôle présynaptique de la FMRP, en particulier par le biais des voies de signalisation dépendantes de l'AMP cyclique. Ce projet étudie comment la perte de FMRP affecte les mécanismes présynaptiques dans la région CA3 de l'hippocampe, en mettant particulièrement l'accent sur la signalisation AMPc-protéine kinase A (PKA). À l'aide de techniques comme l'électrophysiologie par patch-clamp et d'imagerie dans des coupes d'hippocampe de souris aiguës et fixées présentant des mutations génétiques ciblées dans les cellules du gyrus denté, je mets en évidence que la perte présynaptique de FMRP perturbe la transmission synaptique entre les fibres moussues et les cellules pyramidales de CA3. Mes résultats indiquent une dérégulation de la signalisation AMPc-PKA et une altération de mécanismes présynaptiques dépendants du calcium, apportant ainsi de nouvelles informations sur la contribution présynaptique de la FMRP à la fonction synaptique dans le FXS.

Fragile X syndrome (FXS), the most common inherited form of intellectual disability and a major cause of autism spectrum disorder, results from silencing of the Fmr1 gene encoding the RNA-binding protein, FMRP. While most research has focused on dendritic and postsynaptic mechanisms, emerging evidence suggests a presynaptic role of FMRP, particularly through cAMP-dependent signaling pathways. This project investigates how loss of FMRP affects presynaptic mechanisms in the CA3 region of the hippocampus, with a specific emphasis on cAMP-protein kinase A (PKA) signaling. Using patch-clamp electrophysiology and imaging in acute and fixed mouse hippocampal slices with targeted genetic mutations in dentate gyrus cells, I show that presynaptic loss of FMRP disrupts mossy fiber-CA3 synaptic transmission. My results indicate a deregulation of cAMP-PKA signaling and altered presynaptic calcium-dependent mechanisms, providing new insights into the presynaptic contribution of FMRP to synaptic function in FXS.