Rôle de lApolipoprotéine F dans le métabolisme des lipides :impact sur le développement de la stéatose hépatique non alcoolique
Auteur / Autrice : | Audrey Deprince |
Direction : | Joel Haas |
Type : | Projet de thèse |
Discipline(s) : | Physiologie, Biologie des organismes, populations, interactions - PHARM |
Date : | Inscription en doctorat le Soutenance le 10/11/2021 |
Etablissement(s) : | Université de Lille (2018-2021) |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Biologie-Santé (Lille) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Récepteurs Nucléaires, Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires |
Equipe de recherche : Inter-organ cross-talk in cardiometabolic diseases | |
Jury : | Président / Présidente : Anne Tailleux |
Examinateurs / Examinatrices : Joel Haas, Maryse Guerin, Cédric Le may | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Maryse Guerin, Cédric Le may |
Mots clés
Mots clés libres
Résumé
La stéatohépatite métabolique (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD) est une maladie hépatique chronique et progressive incluant plusieurs manifestations cliniques allant de la stéatose hépatique seule à la stéatohépatite (ou NASH). Ces changements dans le foie ont un impact significatif sur la physiologie globale et indiquent un risque important de mortalité par les maladies cardiovasculaires et le carcinome hépatocellulaire. Toutefois, les mécanismes moléculaires conduisant à lévolution de la NAFLD vers la NASH restent mal connus. Grâce à une analyse transcriptomique non biaisée, nous avons identifié lApolipoprotéine F (ApoF) dont lexpression est inversement corrélée avec la stéatose et réduite de 50% chez les patients atteints de NASH. LApoF est secrétée exclusivement par le foie et est associée aux lipoprotéines de haute densité (HDL) et de basse densité (LDL). De précédentes études fonctionnelles ont montré que lApoF favorisait le transport inv erse du cholestérol chez la souris. Ces résultats suggèrent que lApoF pourrait affecter le développement de la NAFLD et/ou de ses complications cardiovasculaires. Toutefois, le rôle précis de lApoF dans le métabolisme des lipoprotéines reste mal connu. Ainsi, au cours de ce projet, nous avons mis en évidence un nouveau rôle de l'ApoF. Nos résultats montrent que la surexpression de l'APOF chez la souris est associée à une diminution des taux plasmatiques de triglycérides (TG) à jeun. Elle favorise à la fois la sécrétion des VLDL et la clairance des particules riches en TG via laugmentation de leur recapture hépatique probablement par l'activation de la voie SREBP2. Nous avons ensuite cherché à déterminer limpact de la modulation de lexpression hépatique de lApoF sur le développement de la NAFLD chez des souris nourries avec un régime riche en gras supplémenté en sucrose et en cholestérol permettant dinduire la NASH. De manière surprenante, nos résultats montrent que la surexpression de l'APOF hépatique dans le contexte de la NAFLD semble être délétère. Nous observons, dans ce cas, une aggravation de l'inflammation hépatique et des changements défavorables dans les lipides plasmatiques (réduction du HDL-C et augmentation du LDL-C). A linverse, la délétion totale de lApoF semble protéger du développement de la pathologie. Ainsi, nos résultats suggèrent que la diminution de lexpression de lAPOF hépatique chez les patients atteints de NAFLD pourrait être un mécanisme compensatoire visant à empêcher un effet délétère de lactivité de lApoF. Toutefois, des études complémentaires sont indispensables pour confirmer le rôle de lApoF da ns le développement de la NAFLD.