Synthèse de dérivés flavonoïdes précurseurs de principes actifs pharmaceutiques par mécanochimie : un procédé éco-compatible

Synthesis of flavonoid precursor derivatives of active pharmaceutical ingredients by mechanochemistry : a green process

• Auteur / Autrice : Imen Abid
• Direction : Rachel Calvet, Michel Baltas
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génie des procédés et de l'Environnement
• Date : Soutenance le 20/02/2025
• Etablissement(s) : Ecole nationale des Mines d'Albi-Carmaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Mécanique, énergétique, génie civil et procédés (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche d'Albi en génie des procédés des solides divisés, de l'énergie et de l'environnement (Albi ; 2012-....) - Centre de recherche d'Albi en génie des procédés des solides divisés- de l'énergie et de l'environnement / RAPSODEE
• Jury : Président / Présidente : Rachid Benhida
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Rachel Calvet, Michel Baltas, Christelle Pouget, Nouria Fatah, Alain Chamayou
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christelle Pouget, Nouria Fatah

Mots clés

Mots clés contrôlés

Flavonoïdes

Chimie analytique

Cinétique chimique

Mécanochimie

Mots clés libres

Mécanochimie

Procédé vert

Cinétique chimique

2’-Hydroxychalcones

Flavonols

Activités biologiques

Analyses chimiques

Mechanochemistry

Green process

Chemical kinetics

2'-Hydroxychalcones

Flavonols

Biological activities

Chemical analysis

Résumé

Les flavonoïdes sont des produits naturels connus pour leurs activités thérapeutiques variées : anticancéreux, antiparasitaires, anti-inflammatoires, anti-oxydants, ou antifongiques. La réaction consistant en la conversion de la 2'-hydroxychalcone en flavonol a été décrite pour la première fois en 1934 par Algar, Flynn et Oyamada (AFO). Une des méthodes de synthèse des 2'-hydroxychalcones est la réaction de Claisen-Schmidt mettant en œuvre une cétone et un aldéhyde aromatiques. D'autre part, les procédés verts de synthèse suscitent un intérêt grandissant. Parmi ceux-ci, la mécanochimie est une des méthodes non conventionnelles d'activation qui permet de pallier l'utilisation de solvants dans le cadre d'une chimie plus respectueuse de l'environnement. Un défi à relever consiste à appliquer la mécanochimie à la synthèse de molécules d'intérêt. Ce travail de thèse comporte une partie « mécanochimie pharmaceutique » décrivant nos études concernant la synthèse par la réaction de Claisen-Schmidt en mécanochimie de dix-sept dérivés de 2'-hydroxychalcones et de leurs activités biologiques en tant que antimélanomes, antipaludiques, et antileishmaniennes. Un composé présente une très bonne activité antimélanome (IC50 = 24,7 µM) et 4 contre la leishmaniose (IC50 = 1-6 µM). Une approche réussie vers l'obtention des deux flavonols (réaction AFO) est aussi rapportée. La deuxième partie de la thèse est une « approche mécanistique fondamentale et comparative » entre réactions mécanochimique et en solution pour la 2'-hydroxychalcone présentant un effet anticancéreux prometteur. L'étude par mécanochimie a été effectuée avec un broyeur vibrant Pulvérisette P0 (de la société Fritsch) et par une voie classique, en solution dans du méthanol. Une modélisation des cinétiques apparentes a été effectuée pour décrire quantitativement l'influence des paramètres opératoires et des conditions de broyage. L'impact des paramètres tels que : l'effet du matériau, la taille et la masse des billes de broyage, la granulométrie des réactifs, la température, les équivalents réactifs/base, a été étudié. Cette analyse a montré que la réaction en solution suit une loi cinétique d'ordre apparent égal à 2 alors que la réaction mécanochimique suit deux modèles cinétiques différents selon la température : un modèle d'ordre apparent 0 pour des températures supérieures à 30 °C et un modèle d'ordre apparent 2 pour les températures inférieures à 30 °C. Les constantes de vitesse apparentes déterminées en voies solide et liquide, nous ont permis de déterminer les valeurs d'énergie d'activation par mécanochimie, 54 kJ/mol pour les températures inférieures à 30 °C et 42 kJ/mol pour les températures supérieures à 30 °C, et en solution, 47 kJ/mol. Les indicateurs de chimie verte (consommation énergétique, E-facteur, coefficient de danger) montrent que la mécanochimie appliquée à la réaction de Claisen-Schmidt est un procédé plus écologique et durable que la réaction menée en solution. Ce projet a bénéficié d'un soutien de la Région Occitanie.

Flavonoids are natural products known for their varied therapeutic activities: anticancer, antiparasitic, anti-inflammatory, antioxidant or antifungal. The reaction involving the conversion of 2'-hydroxychalcone to flavonol was first described in 1934 by Algar, Flynn and Oyamada (AFO). One method for synthesizing 2'-hydroxychalcones is the Claisen-Schmidt reaction involving aromatic ketone and aldehyde. Green synthesis processes are also attracting growing interest. Among these, mechanochemistry is one of the unconventional activation methods that can offset the use of solvents as part of a more environmentally-friendly chemistry. One challenge is to apply mechanochemistry to the synthesis of molecules of interest. The thesis includes a “pharmaceutical mechanochemistry” section describing our studies into the mechanochemical Claisen-Schmidt synthesis of seventeen 2'-hydroxychalcone derivatives and their biological activities as anti-melanoma, anti-malarial and anti-leishmanial agents. One compound showed very good anti-melanoma activity (IC50 = 24,7 µM) and 4 against leishmaniasis (IC50 = 1-6 µM). A successful approach to obtaining the two flavonols (AFO reaction) is also reported. The second part of the thesis is a “fundamental and comparative mechanistic approach” between mechanochemical and solution reactions for 2'-hydroxychalcone, showing a promising anticancer effect. The mechanochemical study was carried out with a Pulvérisette P0 vibrating mill (from Fritsch) and by a conventional route, in solution in methanol. Apparent kinetics were modeled to quantitatively describe the influence of operating parameters and grinding conditions. The impact of parameters such as: the effect of the material, the size and mass of the grinding balls, the granulometry of the reagents, the temperature and the reagents/base equivalents were studied. This analysis showed that the reaction in solution follows a kinetic law of apparent order equal to 2, whereas the mechanochemical reaction follows two different kinetic models depending on temperature: a model of apparent order 0 for temperatures above 30 °C and a model of apparent order 2 for temperatures below 30 °C. The apparent rate constants determined in the solid and liquid routes enabled us to determine the activation energy values for mechanochemistry, 54 kJ/mol for temperatures below 30 °C and 42 kJ/mol for temperatures above 30 °C, and for solution, 47 kJ/mol. Green chemistry indicators (energy consumption, E-factor, hazard coefficient) show that mechanochemistry applied to the Claisen-Schmidt reaction is a more ecological and sustainable process than the reaction carried out in solution. This project was supported by the Occitanie Region.