Impact des facteurs environnementaux dans la maladie de Parkinson

Influence of environmental factors on Parkinson's disease

• Auteur / Autrice : Emma Theerens
• Direction : Guillaume Garcon, David Devos
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie - MED
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2021
• Etablissement(s) : Université de Lille (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IMPact de l'Environnement Chimique sur la Santé humaine

Mots clés

Mots clés libres

Particules ultrafine

Modèle murin

Cerveau

Ferroptose

Ultrafine particles

Mouse model

Brain

Ferroptosis

Résumé

La maladie de Parkinson (MP), deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente avec une prévalence de 160 000 patients en France, est une maladie polyfactorielle et polygénique complexe, influencée par des facteurs génétiques et environnementaux et leurs interactions. Cette maladie est due à la mort progressive des neurones dopaminergiques de la substantia nigra pars compacta. Parmi les facteurs environnementaux, l'exposition aux pesticides est une cause majeure. La pollution atmosphérique particulaire, et notamment sa fraction ultrafine (PUF) est aussi suspectée. Quelles qu'en soient les causes, les mêmes conséquences physiopathologiques sont observées, à savoir une mort neuronale dopaminergique régulée dont les mécanismes prévalents sont l'apoptose et la ferroptose. L'objectif de ce projet de thèse est de mieux appréhender les conséquences délétères de l'environnement sur le cerveau humain. Ce projet étudiera les effets des PUF sur le système nerveux central d'un modèle murin. Des PUF seront administrées à ce modèle afin (i) d'étudier leur distribution/persistance cérébrales, (ii) de mesurer leur capacité à induire un stress oxydant, une inflammation, et la mort cellulaire (i.e., FERROPTOSE) dans le cerveau, et (iii) de déterminer les profils de transcription et l'activation de voies de signalisation impliquées dans les maladies neurodégénératives, et la MP en particulier (ferroptose). Par ailleurs, à l'aide de modèles in vitro de neurones dopaminergiques humains (cellules LUHMES) et de modèles in vivo établis de MP maitrisés par les deux équipes impliquées, nous développerons des nouveaux marqueurs biologiques et radiologiques de mort neuronale pour proposer des stratégies thérapeutiques innovantes, préventives et curatives.

Parkinson's disease (PD), the second most common neurodegenerative disease with a prevalence of 160,000 patients in France, is a complex polyfactorial and polygenic disease, influenced by genetic and environmental factors and their interactions. The disease is caused by the progressive death of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta. Among the environmental factors, exposure to pesticides is a major cause. Particulate air pollution, and in particular the ultrafine fraction (UFP), is also suspected. Whatever the causes, the same pathophysiological consequences are observed, namely a regulated dopaminergic neuronal death with apoptosis and ferroptosis as mose prevalent regulated cell death forms. The objective of this thesis project is to better understand the deleterious consequences of the environment on the human brain. This investigation will study effects of ultrafine particles on the central nervous system of a mouse model. PUFs will be administered to this model in order to (i) study their brain distribution/persistence, (ii) measure their ability to induce oxidative stress, inflammation, and cell death (i.e., FERROPTOSIS) in the brain, and (iii) determine the transcriptional profiles and activation of signalling pathways involved in neurodegenerative diseases, and PD in particular (ferroptosis). Furthermore, using in vitro models of human dopaminergic neurons (LUHMES cells) and in vivo models of PD mastered by the two teams, we will develop new biological and radiological markers of neuronal death to propose innovative, preventive and curative therapeutic strategies.