Expositions pendant l'enfance et risque de polyarthrite rhumatoïde dans la cohorte de femmes françaises E3N

Childhood Exposures and Risk of Rheumatoid Arthritis in the French E3N Women's Cohort

• Auteur / Autrice : Perrine Dusser
• Direction : Raphaèle Seror
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Epidémiologie
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 25/11/2025
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé Publique (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2015-...)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en épidémiologie et Santé des populations
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Exposome et hérédité
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté de médecine
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Santé publique (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Marie-Aline Charles
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Naim Ouldali, Johanna Sigaux, Nolwenn Regnault
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Naim Ouldali, Johanna Sigaux

Mots clés

Mots clés libres

Polyarthrite rhumatoide

Périnatalité

Enfance

Cohorte prospective

HAP alimentaires

Exposome

Rheumatoid arthritis

Perinatal factors

Childhood

Prospective cohort study

Dietary exposures

Exposome

Résumé

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie auto-immune, dont la physiopathologie résulte d'interactions entre susceptibilité génétique et facteurs environnementaux rencontrés de la vie fœtale à l'âge adulte. Ces interactions peuvent survenir des années avant le développement de la maladie clinique. Inspirée du cadre du Developmental Origins of Health and Disease (DOHaD), cette thèse adopte une approche vie entière (life-course) pour explorer comment des expositions périnatales, infantiles puis adultes contribuent à façonner le terrain immunitaire qui précède la PR, en s'appuyant sur la cohorte prospective E3N (98 995 femmes, 698 cas incidentes). L'objectif était d'évaluer successivement : (i) l'impact de paramètres périnataux (poids et taille de naissance, prématurité, allaitement, tabagisme in utero), (ii) le rôle d'expositions infantiles aux animaux (animaux de compagnie et de ferme) et (iii) l'effet de l'exposition alimentaire aux hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP4) à l'âge adulte, en utilisant des modèles de Cox ajustés selon un DAG (Directed Acyclic Graph), et en tenant compte de facteurs de risque établis comme le tabagisme. Nos résultats suggèrent des contributions différenciées selon les périodes de vie et les facteurs considérés. Parmi les facteurs périnataux, une grande taille de naissance (>52 cm) était associée à un sur-risque de PR chez les femmes non-fumeuses, tandis que la prématurité, le tabagisme in utero et l'allaitement n'étaient pas associés au risque. Dans l'enfance, une exposition aux animaux de ferme était associée à une augmentation du risque de PR, alors qu'un contact précoce avec des animaux de compagnie (1-2 ans) était associé à une diminution du risque, soulignant l'importance de la nature et du moment des expositions. Enfin, à l'âge adulte, aucune association n'était observée entre l'exposition alimentaire aux HAP4 et le risque de PR, probablement en raison de niveaux d'exposition modestes dans la cohorte, mais nos résultats suggèrent un effet différent selon la qualité du régime alimentaire global. Ces résultats suggèrent que des expositions survenant à différents moments de la vie peuvent influencer différemment le risque de PR, certaines périodes (périnatales, infantiles ou adultes) et certains facteurs pouvant représenter des fenêtres de susceptibilité particulières.

Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune disease whose pathophysiology results from interactions between genetic susceptibility and environmental factors encountered from fetal life to adulthood. These interactions may occur years before the onset of clinical disease. Drawing upon the conceptual framework of Developmental Origins of Health and Disease (DOHaD), this thesis adopts a life-course approach to explore how perinatal, childhood, and adult exposures contribute to shaping the immunological background that precedes RA, based on the prospective E3N cohort (98,995 women, 698 incident cases). The objective was to successively assess: (i) the impact of perinatal factors (birth weight and length, prematurity, breastfeeding, in utero smoking), (ii) the role of childhood exposures to animals (pets and farm animals), and (iii) the effect of dietary exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) in adulthood, using Cox models adjusted according to a Directed Acyclic Graph (DAG) and accounting for established risk factors such as smoking. Our results suggest differential contributions depending on life periods and factors considered. Among perinatal factors, a greater birth length (>52 cm) was associated with an increased risk of RA in non-smoking women, whereas prematurity, in utero smoking, and breastfeeding were not associated with risk. In childhood, exposure to farm animals was associated with an increased risk of RA, while early contact with pets (at ages 1-2) was associated with a decreased risk, highlighting the importance of both the nature and timing of exposures. Finally, in adulthood, no association was observed between dietary PAH4 exposure and RA risk, likely due to modest exposure levels in the cohort, though our findings suggest a differential effect depending on overall dietary quality. These results suggest that exposures occurring at different life stages may influence RA risk in distinct ways, with certain periods (perinatal, childhood, or adult) and certain factors potentially representing specific windows of susceptibility.