Etude des facteurs de risque du cancer du sein à travers la méthylation de l'ADN.

par Dzevahira Dragic

Projet de thèse en Epidémiologie

Sous la direction de Gianluca Severi.

Thèses en préparation à université Paris-Saclay en cotutelle avec l'Université Laval , dans le cadre de École doctorale Santé Publique , en partenariat avec Centre de recherche en Epidémiologie et Santé des Populations (laboratoire) , Exposome et hérédité (equipe de recherche) et de Faculté de médecine (référent) depuis le 30-09-2021 .


  • Résumé

    Problématique : Le risque de développer un cancer du sein (CS) est associé à plusieurs facteurs liés au mode de vie dont l'obésité, la consommation d'alcool et le tabac. Des études sur l'ADN sanguin ont montré que ces facteurs semblent moduler la méthylation de l'ADN, un mécanisme épigénétique qui contrôle l'expression des gènes et qui joue un rôle fondamental dans la carcinogenèse mammaire. Explorer la méthylation de l'ADN comme biomarqueurs du mode de vie, de risque ou comme médiateur de l'effet des comportements sur le risque pourrait aider à identifier des cibles pour la prévention précoce du CS. Objectifs : Identifier les changements de méthylation de l'ADN dans le sang associés à des facteurs comme l'obésité, l'alcool et le tabac en relation avec le risque de CS. Méthodes : Les hypothèses seront testées à l'aide de l'étude prospective de cohorte française E3N (Étude épidémiologique auprès de femmes de la Mutuelle générale de l'Éducation nationale). Nous disposons de données de méthylation de l'ADN mesurées à partir d'échantillons sanguins collectés entre 1995 et 1999 pour 336 cas-témoins et pour 1061 cas et 699 femmes issues d'une sous-cohorte de la cohorte E3N mesurées par la puce Illumina EPIC, ainsi que des mesures d'obésité, de consommation d'alcool et de tabac répétées dans le temps entre 1990 et 1995. Les cas sélectionnés sont des participantes pour lesquelles il s'agit d'un premier cancer et ce dernier doit être apparu après le prélèvement sanguin. Nous utiliserons 1) un modèle de régression logistique conditionnelle pour le devis cas-témoins et un modèle de Cox modifié pour le devis cas-cohorte pour estimer l'association entre la méthylation et le risque de CS, 2) des modèles linéaires mixtes pour évaluer l'association entre chaque facteur de risque et la méthylation de l'ADN, 3) une analyse de médiation pour identifier les sites différemment méthylés qui médient l'association entre nos trois facteurs de risque modifiables (obésité/alcool/tabac) et le risque de CS. Nous regarderons dans quelles fonctions biologiques les gènes différemment méthylés sont impliqués à l'aide du logiciel IPA. Résultats attendus : L'identification des changements dans la méthylation de l'ADN induits par ces trois facteurs modifiables et associés à un risque plus important de développer un CS pourrait servir de biomarqueurs qui seraient ciblés pour la prévention précoce de ce cancer.

  • Titre traduit

    Study of breast cancer risk factors through DNA methylation.


  • Résumé

    Background: The risk of developing breast cancer (BC) is associated with several lifestyle factors including obesity, alcohol consumption and smoking. Blood DNA studies have shown that these factors appear to modulate DNA methylation, an epigenetic mechanism that controls gene expression and plays a fundamental role in breast carcinogenesis. Exploring DNA methylation as biomarkers of lifestyle, risk or as a mediator of the effect of behaviours on risk could help identify targets for early prevention of BC. Aims: To identify DNA methylation changes in blood associated with factors such as obesity, alcohol and smoking in relation to BC risk. Methods: Hypotheses will be tested using the French prospective cohort study E3N (Étude épidémiologique auprès de femmes de la Mutuelle générale de l'Éducation nationale). We have DNA methylation data measured from blood samples collected between 1995 and 1999 for 336 case-controls and for 1061 cases and 699 women from a sub-cohort of the E3N cohort measured by the Illumina EPIC microarray, as well as measurements of obesity, alcohol consumption and smoking repeated over time between 1990 and 1995. Selected cases are participants for whom it is the first cancer and cancer must have occurred after the blood sample. We will use 1) a conditional logistic regression model for the case-control design and a modified Cox model for the case-cohort design to estimate the association between methylation and BC risk, 2) linear mixed models to assess the association between each risk factor and DNA methylation, 3) mediation analysis to identify differentially methylated sites that mediate the association between our three modifiable risk factors (obesity/alcohol/smoking) and BC risk. We will look at which biological functions the differentially methylated genes are involved in using IPA software. Expected results: The identification of changes in DNA methylation induced by these three modifiable factors and associated with an increased risk of developing BC could serve as biomarkers that could be targeted for the early prevention of this cancer.