Impact de l'épissage alternatif dans la prédisposition aux cancers et dans la réponse aux traitements

Impact of alternative splicing in the predisposition to cancer and in response to treatment

• Auteur / Autrice : Molka Ben yakhlef
• Direction : Etienne Rouleau, Lamia Ben jemaa
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences du Cancer
• Date : Inscription en doctorat le 01/03/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay en cotutelle avec Faculté de Médecine de Tunis, relevant de l'Université de Tunis El Manar
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Prédicteurs moléculaires et nouvelles cibles en oncologie
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Caractérisation moléculaire des cancers gynécologiques
• Partenaire(s) de recherche : référent : Faculté de médecine

Mots clés

Mots clés libres

Epissage alternatif

Prédisposition aux cancers

Réponse au traitement

Alternative splicing

Inherited predisposition to cancer

Treatment response

Résumé

L'épissage de l'ARN est un phénomène biologique post-trancriptionnel ubiquitaire important. On distingue deux types d'épissage : l'épissage constitutif et l'épissage alternatif. De nombreuses études ont montré l'existence de différences dans les profils d'épissage alternatif entre tissus normaux et tissus cancéreux. Le dérèglement de l'épissage alternatif peut avoir comme impact fonctionnel. Les causes sont multiples. Grâce à ces avancées technologiques, il est devenu possible d'identifier des mécanismes de carcinogénèse à l'échelle individuelle et d'offrir un ciblage thérapeutique optimal personnalisé. Nous nous proposons dans ce travail d'étudier l'impact de l'épissage des gènes de prédisposition aux cancers sur deux plans : constitutionnel et somatique. Le volet constitutionnel de l'étude et visera à décrire et quantifier l'ensemble des isoformes des transcrits physiologiques de gènes impliqués dans la prédisposition au cancer, peu décrits dans la littérature et rechercher de nouvelles isoformes pouvant être impliquées dans la cancérogénèse en cas de dérèglement du processus d'épissage. Des familles présentant une forte suspicion d'une prédisposition héréditaire au cancer sont étudiées en utilisant les informations obtenues lors de la description de ces isoformes. Le volet somatique aura pour objectif de mieux comprendre les épissages alternatifs au sein des tumeurs en utilisant les informations produites sur le tissu sain. Le travail sera principalement centré sur les cancers gynécologiques. Les cohortes de patients et de tumeurs proviendront des études de médecine personnalisées et des familles suivis à Gustave Roussy. Nous travaillerons sur les isoformes des principaux gènes impliqués (BRCA1, BRCA2, RAD51C) sur des lignées primaires de cancer de l'ovaire pour mieux décrire des possibles variations des isoformes. Nous travaillerons aussi sur le profil des transcrits alternatifs de ces gènes sur des tumeurs de l'ovaire ayant présenté une sensibilité exceptionnelle à la chimiothérapie par sel de platine en néoadjuvant (avant chirurgie) indiquée chez les patientes présentant un cancer de l'ovaire stade IIIC ou stade IV selon la classification de FIGO. Enfin, nous essayerons de développer une cohorte de cas avec une inactivation et une instabilité chromosomique sans inactivation du deuxième allèle identifié. Une des hypothèses est une implication de l'épissage alternatif pour expliquer ce phénomène fréquent pour le gène BRCA2. Il s'agira d'étudier les mécanismes d'inactivation du deuxième allèle du gène BRCA2. Ce travail devrait permettre de mieux comprendre l'implication des anomalies d'épissage dans les gènes de prédisposition au cancer qui sont aussi impliqué dans la tumorigènese des cancers gynécologiques. Cette description pourrait aussi permettre d'identifier des formes rares de transcrits ayant un impact prédictif ou pronostique.

RNA splicing is an important ubiquitous post-transcriptional biological phenomenon. There are two types of splicing: constitutive splicing and alternative splicing. Numerous studies have shown the existence of differences in the alternative splicing profiles between normal tissue and cancerous tissue. The disruption of alternative splicing can have a functional impact in cancer developpement. There are many causes. Thanks to these technological advances, it has become possible to identify the mechanisms of carcinogenesis at the individual level and to offer optimal personalized therapeutic targeting. In this work, we propose to study the impact of splicing genes predisposing to cancer on two levels: constitutional and somatic. The constitutional part of the study will aim to describe and quantify all the isoforms of physiological transcripts of genes involved in predisposition to cancer, little described in the literature, and to search for new isoforms that may be involved in carcinogenesis in the event of dysregulation. of the splicing process. Families with a strong hereditary predisposition to cancer are studied using the information obtained during the description of these isoforms. The somatic component will aim to better understand alternative splices within tumors by using information produced on healthy tissue. The work will mainly focus on gynecological cancers. The cohorts of patients and tumors will come from personalized medicine studies and families followed at Gustave Roussy. We will work on the isoforms of the main genes involved (BRCA1, BRCA2, RAD51C) on primary lines of ovarian cancer to better describe possible variations of the isoforms. We will also work on the profile of the alternative transcripts of these genes on ovarian tumors having exhibited exceptional sensitivity to neoadjuvant platinum salt chemotherapy (before surgery) indicated in patients with stage IIIC ovarian cancer. or stage IV according to the FIGO classification. Finally, we will try to develop a cohort of cases with inactivation and chromosomal instability without inactivation of the second identified allele. One of the hypotheses is an implication of alternative splicing to explain this frequent phenomenon for the BRCA2 gene. The aim will be to study the mechanisms of inactivation of the second allele of the BRCA2 gene. This work should provide a better understanding of the involvement of splicing abnormalities in cancer predisposition genes which are also involved in the tumorigenesis of gynecological cancers. This description could also make it possible to identify rare forms of transcripts having a predictive or prognostic impact.