Apprentissage multimodal phénotypique et basé sur la structure pour une sélection efficace de composés pour la découverte de médicaments.

Phenotypic and structure based multimodal learning for efficient compound selection in early drug discovery

• Auteur / Autrice : Ethan Cohen
• Direction : Auguste Genovesio
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Bioinformatique et biologie des systèmes
• Date : Inscription en doctorat le 01/09/2021
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Biologie de l'École Normale Supérieure
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Bioimagerie computationnelle et bioinformatique
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : École normale supérieure (Paris ; 1985-....)

Mots clés

Mots clés libres

Design de molécules

Phénotype cellulaire

Apprentissage profond

Modèles génératifs

Generative networks

Cell phenotype

Molecule design

Deep learning

Résumé

La stratégie principale actuelle de découverte de molécules à visée thérapeutique repose sur la connaissance d'une cible, dont on cherche à moduler l'action grâce à l'identification de composés par criblage. Une autre stratégie, l'approche phénotypique, propose d'identifier d'abord des modulateurs d'un effet détectable au niveau cellulaire, également par criblage, avant d'identifier la cible de ces modulateurs. Bien que ces approches soient radicalement différentes, le choix de la librairie de molécules destinées au criblage joue dans les deux cas un rôle essentiel. Afin d'enrichir ces librairies, l'efficacité reconnue des méthodes de deep learning ont récemment stimulé l'émergence de méthodes de design de molécules destinées au criblage pharmacologique. Étant donné l'immensité de l'espace chimique, ces méthodes, pour être utiles, doivent contraindre l'aléa et donc être guidées par un objectif comme l'optimisation des fonctions ou des propriétés de composés existants. Ce processus va donc opérer une augmentation de candidats à partir de structures moléculaires préexistantes, ce qui représente un avantage pour la phase d'optimisation de l'approche basée sur la cible. En revanche, ceci ne permet pas d'exploiter le potentiel principal de l'approche phénotypique, puisque celle-ci offre la possibilité d'identifier des molécules dont la cible est inconnue et donc susceptibles d'être modulées par des molécules de structure radicalement différentes. Une approche avec un objectif approprié pour le design de molécules qui serait dédiée au criblage phénotypique fait donc aujourd'hui défaut. Ce projet de thèse propose ainsi d'exploiter l'apprentissage automatique profond de la relation entre les structures de molécules et les phénotypes cellulaires que celles-ci engendrent. Nous proposons donc de développer des modèles génératifs profonds qui copieront d'une part et inverseront d'autre part le processus physique de criblage phénotypique, afin de prédire in fine des structures moléculaires candidates à partir d'images de phénotypes cellulaires. L'impact d'une telle méthode est potentiellement considérable car le criblage phénotypique, bien qu'encore minoritaire dans l'industrie, est déjà porteur d'un nombre nettement plus conséquent de découvertes de composés de nouvelle classe thérapeutique.

The current main strategy for discovering molecules for therapeutic purposes is based on knowledge of a target, the action of which is sought to be modulated by identifying compounds by screening. Another strategy, the phenotypic approach, proposes to first identify modulators with a detectable effect at the cellular level, also by screening, before identifying the target of these modulators. Although these approaches are radically different, the choice of the library of molecules intended for screening plays an essential role in both cases. In order to enrich these libraries, the recognized effectiveness of deep learning methods have recently stimulated the emergence of methods for the design of molecules intended for pharmacological screening. Given the immensity of the chemical space, these methods, to be useful, must constrain hazard and therefore be guided by an objective such as optimizing the functions or properties of existing compounds. This process will therefore operate an augmentation of candidates from pre-existing molecular structures, which represents an advantage for the optimization phase of the target-based approach. On the other hand, this does not make it possible to exploit the main potential of the phenotypic approach, since it offers the possibility of identifying molecules whose target is unknown and therefore likely to be modulated by molecules of radically different structure. An approach with an appropriate objective for the design of molecules which would be dedicated to phenotypic screening is therefore lacking today. This thesis project thus proposes to exploit deep learning of the relationship between the structures of molecules and the cellular phenotypes they generate. We therefore propose to develop deep generative models that will copy on the one hand and reverse the physical process of phenotypic screening on the other, in order to ultimately predict candidate molecular structures from images of cellular phenotypes. The impact of such a method is potentially considerable because phenotypic screening, although still in the minority in the industry, is already leading to a much larger number of discoveries of new therapeutic class compounds.