Thèse en cours

Neuroprotection par la Fluoroéthylnormémantine (FENM) dans les modèles murins de la maladie d'Alzheimer : Analyse comparée de protocoles d'administration
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Auteur / Autrice : Allison Carles
Direction : Tangui Maurice
Type : Projet de thèse
Discipline(s) : Biologie Santé
Date : Inscription en doctorat le 01/03/2021
Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : MMDN - Mécanismes Moléculaires dans les Démences Neurodégénératives
Equipe de recherche : Neuroprotection endogène dans les maladies neurodégénératives

Résumé

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La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative dévastatrice qui touche plus de 50 millions de personnes dans le monde. Les traitements disponibles sont principalement symptomatiques. En particulier, la mémantine (Ebixa) est un antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA dont le mécanisme d'action suggère des effets symptomatiques et neuroprotecteurs prometteurs. La fluoroéthylnormémantine (FENM) est un analogue structurel de la mémantine synthétisée à l'origine comme précurseur du radioligand de tomographie par émission de positons pour le récepteur NMDA. Nous avons précédemment mis en évidence que la FENM, administrée par voie intrapéritonéale, prévenait la toxicité, la neuroinflammation et les déficits d'apprentissage dans le modèle murin pharmacologique de maladie d'Alzheimer induit par administration du peptide Aβ25-35 oligomérisé. La FENM a montré une efficacité supérieure à celle de la mémantine et une absence d'effet amnésiant à des doses élevées. Ce travail de thèse avait pour but d'étudier les effets de la FENM suivant deux modes d'administration, l'injection quotidienne par voie intrapéritonéale (IP) et l'infusion chronique par implantation en sous-cutanée (SC) de micropompes osmotiques, dans des modèles précliniques de la maladie d'Alzheimer. La première partie du travail a consisté à analyser l'efficacité de la FENM après infusion chronique durant 7 jours comparé à l'injection quotidienne IP de FENM ou de mémantine, dans le modèle pharmacologique Aβ25-35. Les déficits cognitifs, la neuroinflammation, le stress oxydant, l'induction de l'apoptose et la dérégulation synaptique des sous-unités du NMDAR et de sa protéine d'échafaudage, PSD95, ont été significativement corrigés à des doses de 0.1 mg/kg/jour par infusion et 0.3 mg/kg en injection répétée. La FENM est bien efficace par les deux modes d'administration étudiés. La seconde partie du travail a consisté à étudier un traitement post-symptomatique à la FENM à la dose efficace de chaque mode d'administration dans le modèle murin transgénique des souris APPswe/PSEN1∂E9. Les souris ont été traitées pendant 4 semaines, à 10 mois d'âge. La FENM, en infusion ou injection répétée, a permis d'atténuer le déficit comportemental, l'activation microgliale, l'augmentation des cytokines pro-inflammatoires et l'augmentation des du marqueur pro-apoptotique, dans l'hippocampe et le cortex des animaux. Les niveaux corticaux d'Aβ1-40 solubles et insolubles et d'Aβ1-42 solubles ont été atténués par les traitements. L'altération du maintien de la potentialisation à long-terme dans l'hippocampe des souris APPswe/PSEN1∂E9 a également été améliorée par les traitements. Ces données ont confirmé que la FENM permet une prévention significative de la pathologie de type maladie d'Alzheimer dans un modèle murin transgénique post-symptomatique. Dans une troisième partie de l'étude, nous avons comparé l'effet à long terme d'un traitement quotidien avec la FENM ou la mémantine, pendant 2 mois, sur le modèle murin pharmacologique Aβ25-35. La FENM a permis d'observer une prévention durable de l'altération des capacités d'alternance spontanées induites par le peptide durant les 2 mois de traitement et perdurant 20 jours après l'arrêt du traitement, ce que ne permet pas la mémantine qui perd son effet après un mois. Une substitution par la FENM à un mois permet même aux animaux traités à la mémantine de récupérer des capacités d'alternance. L'ensemble de nos résultats suggère que la FENM présente une activité neuroprotectrice importante dans les modèles murins pharmacologique et transgénique de maladie d'Alzheimer, supérieur par bien des aspects à ceux de la mémantine. Cela en fait un candidat potentiel pour développer au niveau clinique un antagoniste non-compétitif du récepteur NMDA de nouvelle génération comme neuroprotecteur dans les maladies neurodégénératives.