L’isthmine, une protéine impliquée dans le syndrome néphrotique experimental

par Virgilia Marie Aude Sahiri

Projet de thèse en Physiologie, physiopathologie et thérapeutique

Sous la direction de Jean-Jacques Boffa et de Hans Kristian Lorenzo.

Thèses en préparation à Sorbonne université , dans le cadre de École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique , en partenariat avec Des maladies rénales rares aux maladies fréquentes, remodelage et réparation (Paris) (laboratoire) depuis le 21-10-2016 .

mots clés

• Isthmine
• Podocytes
• Néphropathie

Résumé

Grace a une étude transcriptomique chez le rat hypertendu et néphrotique, nous avons découvert un nouvel acteur du syndrome néphrotique, l'Isthmine (ISM). Jusqu’à ce jour, cette protéine était inconnue chez l'homme et dans les pathologies rénales. Nous avons montré pour la première fois que l’ISM est exprimée dans le rein chez le rat, la souris et l’homme dans les conditions physiologiques. Cette expression est exclusivement podocytaire. De plus, l’ISM colocalise avec ses récepteurs GRP78 et l’intégrine αvβ5. Nous avons observé une surexpression de l’ISM dans les glomérules isolés au cours des 4 modèles de podocytopathies testés et une expression augmentée ou stable de ses récepteurs selon le modèle expérimental. Dans les podocytes humains immortalisés, l’ISM interagit avec ses récepteurs. L’incubation de ces cellules avec une dose croissante d’ISM induit une diminution de leur viabilité et leur l’apoptose. Deux voies sont activées : a)- la voie extrinsèque avec une activation des caspases 8 et 3. b)- une voie intrinsèque mitochondriale. En effet, l’ISM transite jusqu’à la mitochondrie par la voie des endosomes et entraine une déstabilisation de celle-ci par la sortie du facteur pro-apoptotique AIF, induisant l’apoptose des podocytes.

mots clés

• Isthmin
• Podocytes
• Nephropathy

Titre traduit

Isthmin,a protein involved in experimental neprotic syndrome

Résumé

Using a transcriptomic study in hypertensive and nephrotic rats, we have discovered a new protein involved in nephrotic syndrome, Isthmin (ISM). Until now, this protein was unknown in humans and in kidney disease. We have shown for the first time that ISM is expressed in the kidney in rats, mice and humans under physiological conditions. This expression is exclusively in podocytes. In addition, ISM co-locates with its receptors GRP78 and integrin αvβ5. We observed an overexpression of ISM in the isolated glomeruli in the 4 models of podocytopathies tested and an increased or stable expression of its receptors according to the experimental model. In immortalized human podocytes, ISM interacts with its receptors. Incubating these cells with an increasing dose of ISM induces a decrease of their viability and their apoptosis. Two pathways are activated: a) - an extrinsic pathway with activation of caspases 8 and 3. b) - an intrinsic pathway allowing to release proapoptotic factors from mitochondria to cytosol. Indeed, ISM transits from the cell surface to mitochondria via endocytic vesicles that provoques mitochondria destabilization, with a release of the pro-apoptotic factor “AIF”, inducing apoptosis of the podocytes.