Thèse soutenue

Modélisation de la dynamique et des propriétés des intermédiaires clés des lésions de l'ADN dans des environnements réalistes
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Auteur / Autrice : Laleh Allahkaram
Direction : Elise Dumont
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie
Date : Soutenance le 15/11/2023
Etablissement(s) : Lyon, École normale supérieure
Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale de Chimie (Lyon ; 2004-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de chimie. Lyon (2003-….)
Jury : Président / Présidente : Christophe Morell
Examinateurs / Examinatrices : Elise Dumont, Christophe Morell, Sophie Sacquin-Mora, Roland Stote, Jean-Luc Ravanat, Natacha Gillet
Rapporteurs / Rapporteuses : Sophie Sacquin-Mora, Roland Stote

Résumé

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Malgré sa stabilité, l'ADN est sensible au stress (lumière UV, espèces réactives de l'oxygène...) qui peut endommager les différentes nucléobases du code génétique. Nous nous sommes appuyés sur des simulations de dynamique moléculaire (MD) classiques et hybrides mécanique quantique/mécanique classique (QM/MM) pour apporter un éclairage moléculaire sur la relation entre les conformations de l'ADN et la formation de tels dommages. Nous avons relevé trois défis principaux : i) caractériser le transfert et la réactivité de l'état triplet de la thymine (3T) dans l'ADN libre ; ii) comprendre l'impact de la structure du nucléosome sur la formation de dimères de cyclobutane (CPD) ; iii) améliorer l’interaction de petites molécules avec des aptamères oxydés. L’état triplet de la thymine peut être considéré comme un précurseur de la formation de CPD. En nous appuyant sur des simulations DFT/MM-MDs, nous avons simulé son transfert d'énergie le long d'une séquence TTTT intégrée dans l'ADN B. Nous observons un état triplet presque toujours localisé sur une thymine mais mobile et démontrons une corrélation probable entre son énergie et la dynamique de l'ADN. Nous nous sommes concentrés ensuite sur la formation de CPD par voie singulet en utilisant une approche DFT/MM-MD pour les photoproduits TpT et CpT. Nos simulations soulignent l'impact considérable de la conformation de départ sur les énergies de réaction. Nos études ont ensuite porté sur le nucléosome, qui comprend 147 paires de bases d'ADN enroulées autour d'un noyau d'histone octamérique. À partir d'un large échantillonnage conformationnel des queues flexibles des histones, obtenu par une approche d'échange de répliques, et d'une structure cristallographique du noyau du nucléosome, les MD à une échelle de temps de l'ordre de la microseconde permettent de caractériser les interactions entre les queues d’histone et l’ADN. Finalement, nous pouvons analyser les paramètres géométriques des dimères TpT et CpT en ce qui concerne la formation du CPD. Dans la dernière partie, nous nous concentrons sur l'interaction entre un aptamère d'acide nucléique et sa cible, y compris différentes 8-oxopurines en tant que ligand ou dans le récepteur. Nos simulations nous ont permis de caractériser les sites de liaison des cibles et d'analyser l'effet des différentes oxydations pour comparer avec les valeurs d’affinité expérimentales.