Thèse en cours

Optimiser les bénéfices de l'immuno-oncologie dans les cancers de l'ovaire
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Auteur / Autrice : Laure Chardin
Direction : Etienne Rouleau
Type : Projet de thèse
Discipline(s) : Sciences du Cancer
Date : Inscription en doctorat le 01/12/2020
Etablissement(s) : université Paris-Saclay
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Prédicteurs moléculaires et nouvelles cibles en oncologie
Equipe de recherche : Caractérisation moléculaire des cancers gynécologiques
référent : Faculté de médecine

Mots clés

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Résumé

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Contexte : Le cancer ovarien (CO) est le cancer gynécologique le plus mortel. Le traitement de ces cancers repose principalement sur une chirurgie combinée à une chimiothérapie à base de platine et de taxane. ]. Malheureusement, malgré des taux de réponse objectifs de 80% à la chimiothérapie de première intention, 70% des patientes finiront par récidiver et développer une chimio-résistance. D'où la nécessité de trouver de nouvelles thérapies encore plus efficaces. Depuis quelques année, l'immunothérapie a démontré un fort potentiel dans le traitement de plusieurs types de cancer et a contribué à améliorer la survie ainsi que la qualité de vie des patients atteints de cancer du poumon et de mélanome. Plusieurs études ont démontré que le CO est une tumeur immunogène, autrement dit, les cellules tumorales ovariennes sont capables d'activer les cellules du système immunitaire présentes dans le microenvironnement tumoral. En outre, il a été démontré que la présence de lymphocytes infiltrant la tumeur une était corrélée positivement avec une augmentation de la survie chez les patientes atteintes de CO. PDL1 est souvent exprimé dans les CO et est corrélé avec un mauvais pronostic, ce qui suggère qu'une thérapie ciblant PD1/PD-L1 pourrait être efficace. Cependant, de récents essais cliniques ont montré que l'action des ICPs reste limitée dans les CO lorsqu'ils sont utilisés en monothérapie. Cela pourrait être attribué au fait que ces essais cliniques ont été conduits chez des patientes qui ont reçu plusieurs lignes de traitement en amont à un stade où leur système immunitaire était trop faible pour combattre la maladie. De plus, il n'existe aucun biomarqueur prédictif qui pourrait nous permettre de sélectionner quelles patientes seraient le plus susceptibles de répondre au traitement. Enfin, ce manque d'efficacité peut être dû au caractère hautement immunosuppressif du microenvironnement tumoral de la maladie. Le microenvironnement tumoral ovarien est constitué principalement de fibroblastes, de cellules immunitaires, de vaisseaux sanguins, d'une matrice extracellulaire et de molécules de signalisation environnant la tumeur. Le MET interagit étroitement avec la tumeur et participe à son initiation, sa progression et à la formation de métastase. Les facteurs qui jouent un rôle central dans le caractère immunosuppressif du microenvironnement tumoral sont les macrophages associés à la tumeur, les cellules myéloides suppressives, les lymphocytes T régulateurs ainsi que le VEGF. Parmi les modalités immunothérapeutiques actuelles, les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire sont considérés comme l'une des méthodes les plus efficaces pour stimuler l'immunité adaptative contre le cancer. Les deux voies de contrôle immunitaire les plus étudiées sont PD-1 / PD-L1 et CTLA-4. L'essai clinique IneOV, est le premier à évaluer l'impact d'une chimiothérapie néo-adjuvante associés à un anti-PD-L1 seul ou en combinaison avec un anti-CTLA-4 chez des patientes récemment diagnostiquées. Objectifs : Les objectifs de notre étude sont : (i) déterminer les caractéristiques immunitaires des patientes de cet essai ayant répondu au traitement, (ii) d'identifier les caractéristiques immunitaires des patientes n'ayant pas répondu , (iii) d'améliorer nos connaissances du microenvironnement tumoral afin d'identifier de nouvelles cibles pour le développement de nouvelles thérapies spécifiques. Méthode : Les sous-populations immunitaires et molécules co-régulatrices seront caractérisées grâce à un multi-marquage par immunofluorescence sur des cohortes de patientes issues d'un essai clinique. Ces données seront corrélées aux données cliniques (survie, PFS) pour l'identification de biomarqueur(s) prédictif(s). L'immunosuppression tumorale sera étudiée sur des modèles cellulaires ex vivo issus de patientes. Le microenvironnement des modèles ex vivo sera analysé par cytométrie en flux pour l'expression d'un panel de marqueur, plus particulièrement des marqueurs associés aux populations cellulaires immunosuppressives. Les profils transcriptionnels des cellules tumorales et immunitaires seront établis afin d'étudier quelles voies de signalisation jouent un rôle important dans l'immunosuppression tumorale. Plusieurs traitements seront testés (chimiothérapie +/- anti-PD-L1, anti-PD-L1 + anti-VEGF...) et les cellules seront analysés par cytométrie en flux.