Thèse en cours

Outils avancés pour la modulation du trafic des intégrines dans le cancer de l'ovaire
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Auteur / Autrice : Sahil Kamboj
Direction : Olivier GalletAmbroise LambertStephen Royle
Type : Projet de thèse
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé - Cergy
Date : Inscription en doctorat le 01/10/2020
Etablissement(s) : CY Cergy Paris Université en cotutelle avec Université de Warwick
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences et ingénierie
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : ERRMECe - Equipe de recherche sur les relations matrice extracellulaire-cellules

Résumé

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Le cancer de l'ovaire a l'une des mortalités rapportée à son incidence les plus fortes parmi les types de cancer. Le diagnostic tardif est souvent associé à un mauvais pronostic et à une chimiorésistance. Dans ce cadre, les intégrines ont été proposées comme cibles potentielles pour réduire le caractère invasif du cancer. En effet, l'interaction de l'intégrine avec les protéines présentes dans le microenvironnement du cancer de l'ovaire est responsable de l'augmentation des phénotypes invasifs des cellules cancéreuses. Le cancer de l'ovaire est associé à une accumulation excessive de liquide dans la cavité péritonéale appelée ascite. Il constitue un microenvironnement complexe combinant des protéines pro-inflammatoires comme la vitronectine et en particulier la fibronectine qui est connue pour interagir avec les récepteurs d'intégrines alpha5beta1. Cette interaction déclenche l'endocytose qui est essentielle pour le mouvement des cellules cancéreuses, le remodelage du microenvironnement et pour l'interaction avec les protéines ascitiques. Cependant, on sait très peu de choses sur le rôle de l'ascite dans l'hétérogénéité du comportement cellulaire responsable de la résistance aux médicaments, et en raison de la complexité du microenvironnement, il est difficile de déchiffrer les interactions cellulaires avec le microenvironnement. Nous proposons ici de lever ces obstacles technologiques avec une collaboration interdisciplinaire internationale dans le cadre de L'Alliance EUTOPIA. Le projet de doctorat proposé vise à développer des outils pour régler finement l'endocytose de l'intégrine alpha5beta1 en utilisant l'expertise du laboratoire Stephen Royle, dans des microenvironnements complexes de cancer de l'ovaire réunis au laboratoire ERRMECe de L'Université CY Cergy. Le projet impliquerait l'utilisation de nouveaux outils moléculaires pour augmenter ou diminuer le taux d'internalisation de l'intégrine afin d'ajuster les interactions microenvironnementales des cellules cancéreuses afin de déchiffrer leur rôle respectif dans le phénotype invasif des cellules cancéreuses. Nous combinerons le réglage de l'endocytose de l'intégrine avec une analyse quantitative de pointe des phénotypes de cellules cancéreuses, allant des approches impartiales comme la transcriptomique à la conception de nouvelles routines d'analyse d'images quantitatives pour les marqueurs cellulaires et la morphologie. Pris ensemble, ce projet nous permettra de comprendre le mécanisme fondamental des interactions microenvironnementales des cellules cancéreuses et permettra la caractérisation de la résistance aux médicaments ciblant l'intégrine dans le cancer de l'ovaire.