Étude des facteurs de risque de psoriasis liés à l'inflammation et à l'immunité dans la cohorte E3N

par Marco Conte

Projet de thèse en Santé publique - épidémiologie

Sous la direction de Gianluca Severi.

Thèses en préparation à université Paris-Saclay , dans le cadre de École doctorale Santé Publique , en partenariat avec Centre de Recherche en épidémiologie et Santé des populations (laboratoire) , Exposome et hérédité (equipe de recherche) et de Faculté de médecine (référent) depuis le 01-10-2020 .


  • Résumé

    Malgré la compréhension croissante des mécanismes impliqués dans la maladie et l'idée actuelle que la pathogenèse du psoriasis est susceptible d'impliquer la combinaison de plusieurs locus de susceptibilité génétique, des troubles du système immunitaire et le déclenchement de facteurs de risque environnementaux (Zeng et al. 2017), l'étiologie de la maladie reste largement inconnue. En particulier, les facteurs environnementaux qui prédisposent au développement de la maladie restent mal définis (Ryan et al. 2014). OBJECTIFS DE LA THESE L'objectif principal de ce projet de doctorat est d'étudier les associations entre l'exposition à des facteurs de risque potentiels de psoriasis liés à l'inflammation et à l'immunité et le risque de psoriasis dans la cohorte E3N, une vaste étude de cohorte prospective de près de 100 000 femmes suivie depuis 1990. Les principaux facteurs candidats qui seront évalués dans le cadre de ce projet de doctorat en relation avec le risque de psoriasis comprennent l'environnement de la petite enfance (par exemple, vivre dans un contexte urbain par rapport à rural, vivre dans une ferme, exposition à des animaux de compagnie et à d'autres animaux, privations pendant la seconde guerre mondiale et exposition à tabagisme passif dans l'enfance), phénotype cutané et exposition au soleil et ablation chirurgicale des tissus lymphoïdes tels que l'appendice et les amygdales. Les objectifs spécifiques de la thèse sont les suivants : • Objectif 1 - étudier l'association entre l'environnement de la petite enfance et le risque de psoriasis. • Objectif 2 - étudier l'association entre le phototype cutané, l'exposition au soleil et le risque de psoriasis. • Objectif 3 - étudier l'association entre l'ablation des tissus lymphoïdes (appendice et amygdales) et le risque de psoriasis. Les principales hypothèses sous-jacentes qui vont être testées dans ce projet sont les suivantes : • Hypothèse 1 - vivre en milieu rural et l'exposition aux animaux de compagnie et aux animaux dans l'enfance est associée à un risque réduit de psoriasis. D'autre part, la privation pendant la seconde guerre mondiale et l'exposition au tabagisme passif dans l'enfance sont associées à un risque accru de psoriasis • Hypothèse 2 - une exposition plus élevée au soleil pendant la vie est associée à un risque réduit de psoriasis. • Hypothèse 3 - l'ablation chirurgicale du tissu lymphoïde (amygdales et appendice) est associée à un risque réduit de psoriasis. DONNÉES ET MÉTHODES Les hypothèses seront testées à l'aide de l'étude prospective de cohorte E3N qui comprend 98 995 femmes recrutées en 1990 sur une liste de femmes affiliées à la MGEN, Mutuelle Générale de l'Education Nationale, (Clavel-Chapelon 2015). Les femmes E3N étaient âgées de 40 à 65 ans au moment du recrutement et elles sont toujours suivies après 30 ans grâce à des questionnaires auto-remplis (tous les 2 à 3 ans) et grâce à un lien avec les bases de données nationales (base de données MGEN sur le remboursement des médicaments et bases de données sur la mortalité). Variables d'exposition Exposition solaire et phototype pigmentaire - La cohorte E3N comprend les informations sur la commune de naissance et la commune de résidence à l'inclusion et à chaque questionnaire de suivi. Ces données ont été liées à une base de données mondiale contenant des doses moyennes d'UV journalières pour une latitude et une longitude donnée (SoDa, Solar Radiation Data : www.soda-pro.com en collaboration avec Mines ParisTech), qui a permis d'obtenir les données sur l'exposition solaire résidentielle des participantes dans l'enfance et à l'âge adulte. Les données sur le phénotype pigmentaire (couleur des cheveux, de la peau, nombre de nævi, de taches de rousseur, sensibilité de la peau au soleil) ont été recueillies à l'inclusion dans la cohorte. D'autres facteurs (couleur des yeux, la réaction de brulure et de bronzage de la peau après exposition solaire) sont également disponibles. Événements médicaux - les événements médicaux (tels que l'ablation de l'appendice ou l'ablation des amygdales) qui seront analysés dans l'étude ont été recueillies à l'inclusion dans la cohorte ainsi qu'à chaque questionnaire de suivi de la cohorte. Environnement dans la petite enfance - les données sur l'environnement de la petite enfance (urbain par rapport à rural, vivant dans une ferme, exposition aux animaux de compagnie et autres animaux et exposition au tabagisme passif dans l'enfance) ont été collectées dans le 1er (en 1990) et le 7e (en 2002) questionnaire de suivi de la cohorte et sont déjà disponibles. De même, des facteurs liés au mode de vie (comme les habitudes de fumer, l'exposition à l'alcool et l'état matrimonial et de nombreux autres facteurs) ont été enregistrés à l'inclusion ainsi qu'à chaque questionnaire de suivi de la cohorte et seront utilisés comme variables d'ajustement dans nos analyses. Variables d'ajustement potentiel de nombreuses autres informations sur la santé des femmes de la cohorte (telles que la vie reproductive, l'exposition aux médicaments, les procédures de diagnostic effectuées et les antécédents familiaux) à l'inclusion dans la cohorte ainsi qu'à chaque questionnaire de suivi de la cohorte et seront traitées comme variables d'ajustement potentiel. Identification des cas Pour identifier les cas de psoriasis dans la cohorte E3N, trois sources d'information ont été utilisées : 1) Psoriasis auto-déclaré: dans les 9e et 10e questionnaires E3N, des questions spécifiques sur le diagnostic du psoriasis ont été incluses (diagnostic du psoriasis et date du diagnostic). En combinant les données de ces deux questionnaires, 3720 cas ont été identifiés 2) Hospitalisations pour psoriasis auto-déclarées: dans chacun des 11 premiers questionnaires E3N, une zone de texte a été incluse pour signaler tout motif d'hospitalisation. En recherchant la présence du mot psoriasis dans le texte, nous avons identifié 1381 femmes qui ont signalé au moins une fois le mot « Psoriasis ». 3) Base de données MGEN sur le remboursement des médicaments : nous avons recherché dans la base de données MGEN un ensemble de médicaments systémiques et médicaments topiques considérés comme médicament de choix pour le traitement du psoriasis par la Société Française de Dermatologie (Amatore et al. 2019). Grâce à cette enquête sur la base de données MGEN, nous avons trouvé 5027 cas de psoriasis. En combinant les trois sources d'information, nous avons identifié un total de 7293 cas de psoriasis dans la cohorte E3N. En plus des sources d'information existantes déjà disponibles dans E3N et décrites ci-dessus, un premier projet de questionnaire spécifique destiné à être administré aux femmes atteintes de psoriasis a été préparé. Le questionnaire, qui sera envoyé au cours de la première année du projet aux 7293 cas identifiés et à leur médecin traitant, vise à recueillir plus de détails sur le diagnostic, le traitement et l'évolution de la maladie. ANALYSES STATISTIQUES Pour tester les hypothèses, nous utiliserons en premier lieu des modèles de régression de Cox avec l'âge comme échelle de temps. L'âge au diagnostic sera défini en utilisant les meilleures informations disponibles (l'âge au diagnostic déclaré pour les cas qui ont déclaré l'âge au diagnostic dans le questionnaire E3N et la première utilisation déclarée d'un médicament spécifique au psoriasis pour les cas identifiés dans la base de données MGEN). Les principales analyses, restreintes aux cas incidents, seront basées sur des modèles de régression de Cox dans lesquels le suivi commencera à l'âge au recrutement et se terminera au plus tôt : âge au diagnostic, âge au dernier questionnaire rempli, âge à décembre 2018 (dernière date de la base de données MGEN). Les modèles de régression de Cox seront ajustés pour les facteurs de confusion potentiels tels que la fumée de tabac, la consommation d'alcool et tout autre facteur qui sera identifié par la revue systématique de la littérature initiale qui sera entreprise par le candidat au début du projet de doctorat. RESULTATS ATTENDUS Ce projet contribuera à accroître notre compréhension de l'étiologie du psoriasis en se concentrant sur l'identification des facteurs de risque liés à l'inflammation et à l'immunité qui sont connus pour jouer un rôle important dans la maladie. Les résultats de ce projet seront utiles pour identifier les populations à risque accru ou réduit de psoriasis et pour générer des preuves à l'appui des campagnes de prévention et des actions visant à atténuer le risque de maladie. Enfin, ce projet permettra d'établir au sein de la cohorte E3N un outil de recherche tout à fait unique pour étudier la pathogenèse du psoriasis. Cet outil permettra de futures études sur des aspects liés par exemple à la pharmaco-épidémiologie et l'étude des multimorbidités et comorbidités du psoriasis, l'étude des facteurs liés aux exacerbations de la maladie ainsi que des études moléculaires exploitant la grande biobanque E3N.

  • Titre traduit

    Study of the risk factors of psoriasis related to inflammation and immunity in the E3N cohort


  • Résumé

    Psoriasis is an autoimmune disease of the skin that encompasses many distinct clinical phenotypes all characterized by abnormal skin patches. These lesions appear red, dry, itchy and scaly (Di Meglio et al. 2014). Despite the increasing understanding of the mechanisms involved in the disease and the current notion that the pathogenesis of psoriasis is likely to involve the combination of multiple genetic susceptibility loci, immune system disorders and triggering environmental risk factors (Zeng et al. 2017), the aetiology of the disease remains largely unknown. In particular, environmental factors which predispose to the development of the disease remain poorly defined (Ryan et al. 2014) . THESIS OBJECTIVES The main objective of this doctoral project is to study the associations between exposure to potential risk factors for psoriasis, linked to inflammation and immunity, and the risk of psoriasis in the E3N cohort, a large prospective cohort study of nearly 100,000 women followed since 1990. The specific objectives of the thesis are the following: • Objective 1 - to study the association between the early life environment and risk of psoriasis. • Objective 2 - to study the association between skin phenotype, exposure to sunlight and the risk of psoriasis • Objective 3 - to study the association between removal of lymphoid tissues (appendix and tonsils) and risk of psoriasis. The main underlying hypotheses that are going to be tested in this project are the following: • Hypothesis 1 - living in a rural environment and exposure to pets and animals in childhood is associated with a reduced risk of psoriasis while deprivation during second world war and exposure to passive smoking in childhood are associated with an increased risk of psoriasis • Hypothesis 2 - higher sun exposure during life is associated with a reduced risk of psoriasis • Hypothesis 3 - the removal of lymphoid tissue (tonsils and appendix) is associated with a reduced risk of psoriasis MATERIALS AND METHODS The hypotheses will be tested using the E3N prospective cohort study that includes 98,995 women recruited in 1990 from a list of women affiliated to the MGEN, Mutuelle Générale de l'Education Nationale, (Clavel-Chapelon 2015). The E3N women were aged 40-65 years at recruitment and they are still followed up after 30 years through self-completed questionnaires (every 2-3 years) and through linkage to national databases (MGEN database of drug reimbursements and mortality databases). The main candidate factors that will be evaluated in this PhD project in relation to risk of psoriasis include the early life environment (for example urban versus rural, living in a farm, exposure to pets and other animals, deprivation during second world war and exposure to passive smoking in childhood), skin phenotype and exposure to sunlight and removal of lymphoid tissue such as appendix and tonsils. The E3N cohort includes information on the commune of birth and the commune of residence at inclusion and in each follow-up questionnaire. These data were linked to a global database containing average daily doses of UV for a given latitude and longitude (SoDa, Solar Radiation Data: www.soda-pro.com in collaboration with Mines ParisTech), that allowed to obtain data on the residential solar exposure of participants in childhood and adulthood. Data on the pigment phenotype (hair color, skin color, number of naevi, freckles, skin sensitivity to the sun) were collected on inclusion in the cohort. Other factors (eye color, burning and tanning reaction of the skin after sun exposure) are also available in the cohort. Medical events (such as appendix removal or tonsil removal) that will be analyzed in the study were collected at baseline as well as at each follow-up questionnaire in the cohort. In addition, a great deal of other information on the health of cohort women (such as reproductive life, exposure to drugs, diagnostic procedures performed and family history) were also collected at baseline as well as at each follow-up questionnaire and could be used as adjustment variables if necessary. Data on early life environment (urban versus rural, living in a farm, exposure to pets and other animals and exposure to passive smoking in childhood) were collected in the 1st (in 1990) and 7th (in 2002) follow-up questionnaires of the cohort and are already available. Lifestyle factors (such smoking habits, alcohol exposure, maritial status and many other factors) have been recorded at baseline as well as at each follow-up questionnaire in the cohort and will be used as candidate variables for adjustment in our analysis. IDENTIFICATION OF CASES To identify cases of psoriasis in the E3N cohort three sources of information have been used: 1) self-reported psoriasis: in the 9th and 10th E3N questionnaire, specific questions on the diagnosis of psoriasis were included (diagnosis of psoriasis and date of diagnosis). Combining data from these two questionnaires, 3720 cases were identified 2) self-reported hospitalizations: in each of the first 11 E3N questionnaires a text box was included to report any reason for hospitalization. By looking for the presence of the word psoriasis in the text, we identified 1381 women that reported at least once the word 'psoriasis'. 3) MGEN drug reimbursement database: we looked in the MGEN database for a set of systemic drugs considered as drug of choice for the treatment of psoriasis by the French association of dermatologists (Amatore et al. 2019). Through this investigation of the MGEN database we found 5027 cases of psoriasis. By combining the three sources of information we identified a total of 7293 cases of psoriasis in the E3N cohort. Further to the existing sources of information already available in E3N and described above, a first draft of a specific questionnaire intended to be administered to women with psoriasis has been prepared. The questionnaire, that is going to be sent during the first year of the project to the 7293 cases identified and to their treating physician, aims at collecting more details about the diagnosis, treatment and evolution of the disease. STATISTICAL ANALYSIS To test the hypotheses, we will use in the first place Cox regression models with age as the time scale. Age at diagnosis will be defined using the best information available (the reported age at diagnosis for cases that reported age at diagnosis in the E3N questionnaire and the first reported use of a psoriasis-specific drug for cases identified through the MGEN database). The main analyses, restricted to incident cases, will be based on Cox regression models in which follow up will begin at age at recruitment and will end at the earliest of the following: age at diagnosis, age at last completed questionnaire, age at December 2018 (latest date of the MGEN database). Cox regression models will be adjusted for potential confounders such as tobacco smoke, alcohol consumption and any other factor that will be identified by the initial systematic literature review that will be undertaken by the candidate at the beginning of the PhD project. EXPECTED RESULTS This project will contribute to increase our understanding of the aetiology of psoriasis by focusing on the identification of risk factors linked to inflammation and immunity that are known to play an important role in the disease. The results of this project will be useful to identify populations at increased or reduced risk of psoriasis and to generate evidence to support prevention campaigns and actions to mitigate disease risk. Finally, this project will allow to establish within the E3N cohort a quite unique research tool to study the pathogenesis of psoriasis. Such tool will enable future studies on aspects related for example to pharmaco-epidemiology and the study of multimorbidities and comorbidities of psoriasis, the study of factors linked to exacerbations of the disease as well as molecular studies exploiting the large E3N biobank.