Encapsulation d'inhibiteurs d'aldehydes dehydrogenases dans des nanocapsules lipidiques : optimisation de la formulation, mécanisme d'action et efficacité pharmacologique dans le contexte de du cancer du poumon

Delivery of ALDH inhibitors using lipid-based nanosystems for lung cancer therapy

• Auteur / Autrice : Maria alejandra Irujo gallardo
• Direction : Isabelle Texier-nogues
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Chimie Biologie
• Date : Inscription en doctorat le 01/12/2020
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : CEA LETI-DTBS/L2CB

Mots clés

Mots clés libres

Cancer poumon

Aldh

Nanocapsules lipidiques

Lipid nanocapsules

Aldh

Lung cancer

Résumé

La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est une tumeur hématopoïétique hétérogène qui représente la majorité des cas de leucémies aiguës chez l'adulte. La première ligne de traitement mise en place pour les patients atteints de la LAM a peu changé au cours des dernières décennies, et implique plusieurs cycles de chimiothérapie intensive. Cependant, cette stratégie de traitement est rarement curative, et une grande majorité des patients rechuteront après la fin du traitement, expliquant le faible taux de survie à 5 ans (27%). Il a été suggéré que la résistance et/ou la rechute des patients atteints de LAM pouvait être liée à une population de cellules souches leucémiques se trouvant au sein de la moelle osseuse, ainsi qu'à une activité accrue d'une famille d'enzymes intracellulaires, les Aldéhydes Deshydrogénases (ALDHs). Les ALDHs ont pour fonction l'oxydation des aldéhydes physiologiques et pathophysiologiques en leur acide carboxylique correspondant. Elles participent donc, entre autres, au mécanisme de résistance aux médicaments via la métabolisation prématurée des molécules à visée thérapeutiques. Dans le cas des LAM primaires, une activité accrue des ALDHs est généralement associée à un mauvais pronostique clinique, et peut être utilisé comme un biomarqueur discriminant des cellules souches leucémiques responsables des rechutes. Cependant, malgré un intérêt croissant pour l'exploitation de la famille ALDHs comme cible thérapeutique dans le cadre d'une thérapie anticancéreuse, peu d'inhibiteurs ont démontré à ce jour une efficacité pharmacologique satisfaisante in vivo. C'est dans ce contexte que la société Advanced BioDesign a créé une famille d'inhibiteurs spécifiques et réversibles des ALDHs. Cette famille a été développée à partir du DIMATE (4-dimethylamino-4-methylpent-2-ynthioic acid S-methyl ester), une petite molécule lipophile inhibitrice des ALDHs de classe 1 et de classe 3. L'efficacité pharmacologique du DIMATE a été testée dans de nombreux modèles précliniques, et a démontré une très bonne activité thérapeutique, notamment à l'encontre des cellules souches leucémiques. Par ailleurs, à l'inverse des traitements de chimiothérapie classiques, le DIMATE s'est avéré non toxique pour les cellules souches saines, qui conservent leur capacité de différenciation et d'auto-régénération à l'issu du traitement. L'ensemble de ces résultats ont démontré que le DIMATE et ses analogues constituaient un traitement innovant et prometteur dans le cadre de la LAM. Cependant, bien que le DIMATE et ses analogues puissent être administrés in vivo, la demi-vie de ces composés est drastiquement diminuée par l'activité enzymatique des estérases circulantes, limitant l'activité pharmacologique de cette famille d'inhibiteurs. C'est dans ce contexte que la société Advanced BioDesign et le CEA Tech (Leti/DTBS) ont choisi d'allier leurs expertises dans les domaines de la découverte de nouvelles molécules actives et de la nanoencapsulation. L'objectif de ce projet est donc le développement et l'optimisation d'une plateforme de nanoencapsulation lipidique, adaptée au DIMATE et à ses analogues, afin d'augmenter la stabilité in vivo de ces molécules et de potentialiser leur activité thérapeutique dans le cadre de la LAM.

Acute myeloid leukemia (AML) is a heterogeneous hematopoietic tumor and represents the majority of acute leukemia in adults, accounting for ~80 percent of cases in this group. The main treatment for AML involves intensive chemotherapy cycles. However, most patients subsequently relapse and die of the disease. The leukaemia stem cell (LSC) paradigm and the activity of Aldehyde dehydrogenase (ALDH) has been invoked to explain this failure of complete remission. The ALDH is a family of intracellular enzymes that participates in cellular detoxification, differentiation, and drug resistance through oxidation of aldehydes to their corresponding non-toxic carboxylic acids. The enhanced activity of ALDH has been associated to poor prognosis in AML and it is widely used as a surrogate marker to identify leukemic stem cells, which are thought to be the main responsible of AML refractoriness and disease relapse. Despite the increasing evidence suggesting the therapeutic benefits of targeting ALDH in AML, there is a lack of ALDH-specific inhibitors suitable for in vivo administration. Advanced Biodesign have developed a family of thiol-methyl derivative inhibitors (DIMATE and its analogues), which are irreversible and specific of ALDH class 1. In preclinical animal models of AML, DIMATE has shown high activity against leukemic populations enriched in LSCs and unlike conventional chemotherapy, DIMATE is not toxic for healthy hematopoietic stem cells which retain, after treatment, their self-renewing and multi-lineage differentiation capacity. These characteristics make DIMATE a new and promising approach for the treatment of refractory and relapsed AML. Although DIMATE and its analogues can be administered safely, the half-life of these compounds is affected by the enzymatic activity of esterase in blood. It is in this context that Advanced Biodesign and CEA Tech (Leti/DTBS) have decided to combined their expertise in drug discovery and nanoencapsulation, respectively, with the objective of developing and optimizing a lipidic nanoencapsulation, adapted to DIMATE and its analogues in order to increase their stability and therapeutic efficacy in the context of the AML.