Thèse soutenue

Accélérer la restauration du microbiote intestinal pour renforcer la résistance à la colonisation contre les entérocoques résistants à la vancomycine
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Auteur / Autrice : Alan Jan
Direction : Lionel Rigottier-Gois
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Microbiologie
Date : Soutenance le 20/12/2023
Etablissement(s) : université Paris-Saclay
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Agriculture, Alimentation, Biologie, Environnement, Santé
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Microbiologie de l'Alimentation au Service de la Santé humaine (Jouy-en-Josas)
référent : AgroParisTech
graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Biosphera (2020-....)
Jury : Président / Présidente : Olga Soutourina
Examinateurs / Examinatrices : Christiane Forestier, Benoit Chassaing, Vincent Cattoir
Rapporteurs / Rapporteuses : Christiane Forestier, Benoit Chassaing

Mots clés

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Résumé

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Le tractus gastro-intestinal est un réservoir d'agents pathogènes opportunistes ou de pathobiontes, qui profitent d'une dysbiose pour proliférer chez les patients fragilisés. Les ERV proviennent du tractus gastro-intestinal, où leur prolifération précède la dissémination dans la circulation sanguine et peut conduire à une infection systémique. La compréhension des mécanismes responsables de la résistance à la colonisation intestinale par les ERV est essentielle pour le contrôle des infections. Peu d'études ont identifié les bactéries commensales qui renforcent la résistance à la colonisation du microbiote par les ERV. J'ai cherché à identifier les bactéries commensales qui jouent un rôle clé dans l'effet barrière afin d'accélérer la restauration du microbiote intestinal après dysbiose antibiotique et de renforcer la résistance à la colonisation contre les ERV. J'ai effectué une analyse longitudinale de la composition du microbiote intestinal et des niveaux de portage d'ERV pendant la restauration du microbiote chez des souris colonisées par des ERV après dysbiose induite par des antibiotiques. En combinant les données biologiques et la modélisation mathématique, 15 espèces moléculaires (OTUs) à corrélation négative avec le portage d'ERV ont été identifiées. Six souches représentatives de ces OTU ont été collectées et utilisées en mélange avec une septième souche (Mix7) dans deux lignées de souris différentes colonisées avec l'ERV. Le Mix7 réduit le portage d'ERV et favorise une meilleure récupération du microbiote intestinal. Des différences dans l'effet du Mix7 entre les souris ont été observées avec des souris répondeuses et non répondeuses. Ces différences ont été associées à la variation de la composition pendant la récupération et du microbiote initial, fournissant des biomarqueurs potentiels pour prédire la réponse au Mix7. De plus, j'ai démontré que la souche du phylum Bacteroidota est nécessaire pour l'effet du Mix7 in vivo en présence d'au moins une des 6 autres souches. Dans un modèle murin de dysbiose persitante, des concentrations plus élevées d'acides gras à chaîne courte (acétate, propionate, butyrate) et d'un certain nombre de métabolites, y compris les acides biliaires, ont été observées chez les souris répondeuses par rapport aux souris non-répondeuses et aux souris témoins. Aucun des surnageants des 7 souches, seul ou en combinaison, n'inhibe la croissance de l'ERV in vitro. Il est intéressant de noter que 5 des 7 souches sont partagées entre l'homme et la souris et que 2 ont des équivalents fonctionnels. J'ai montré que la supplémentation avec un mélange de souches identifiées par modélisation mathématique améliore l'effet barrière contre les ERV par des mécanismes dépendant de la récupération et de la composition initiale du microbiote. A terme, ce travail permettra d'aller vers une médecine personnalisée en ciblant les patients à risque et susceptibles de répondre à la supplémentation avec des souches commensales anti-ERV, en fournissant de nouveaux produits biothérapeutiques vivants (LBP) et des biomarqueurs pour prédire la réponse au traitement. Les perspectives sont 1/ d'élargir l'effet à E. faecium pour lequel j'ai adapté un modèle de colonisation, 2/ de mieux comprendre le mécanisme à l'aide d'hypothèses basées sur la modélisation métabolique et en utilisant le milieu de culture que j'ai développé permettant la croissance des 7 souches et de l'ERV, 3/ d'explorer la représentation des espèces clés de l'effet barrière dans les bases de données du microbiome humain et 4/ d'isoler des souches humaines de ces espèces clés.