Identification de marqueurs biologiques prédictifs de la survenue de pathologies cardiaques après traitement d'un cancer dans l'enfance.

Identification of predictive biomarkers of cardiac diseases following childhood cancer treatment.

• Auteur / Autrice : Naïla Aba
• Direction : Gwénaël Le teuff, Nadia Haddy
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Epidémiologie
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2020
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé Publique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en épidémiologie et Santé des populations
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Epidémiologie des radiations
• Partenaire(s) de recherche : référent : Faculté de médecine

Mots clés

Mots clés libres

Cardiotoxicité

Biomarqueurs

Prédiction

Survivants à un cancer dans l'enfance

Cardiotoxicity

Biomarkers

Prediction

Childhood cancer survivors

Résumé

Chaque année, 15.6/100 000 enfants et adolescents (0-19 ans) sont diagnostiqués avec un cancer dans le monde. Les progrès diagnostiques et thérapeutiques de la cancérologie pédiatrique ont considérablement amélioré la survie à 5 ans après traitement pour atteindre environ 85 %. En conséquence, le nombre de patients guéris a considérablement augmenté. On estime qu'en 2015, 430 000 personnes aux États-Unis ; 300 000 à 500 000 personnes vivant en Europe et de 30 à 50 000 en France ont été traités pour un cancer pédiatrique. C'est avec cette amélioration de la survie et l'augmentation du nombre des patients guéris d'un cancer pédiatrique que les professionnels ont pris conscience du prix parfois élevé de la guérison sous forme de séquelles des traitements pouvant impacter la qualité de vie, menacer la vie ou entraîner une morbidité importante (Bhakta et al. 2017). Effectivement, plus de 60% des adultes guéris d'un cancer dans l'enfance ayant survécu 30 ans après le diagnostic de cancer souffrent d'effets tardifs, plus d'une personne sur 3 présente au moins deux séquelles, et pour plus d'une personne sur 4 il s'agit d'effets secondaires graves (grade 3 ou 4 du CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events) (Xu et al. 2016, Grabow et al. 2017). Au cours des premières années suivant le traitement, les récidives constituent la principale cause de décès. Cependant, les taux de mortalité dus à d'autres causes augmentent avec le temps, dépassant la mortalité liée à la récidive du cancer après 30 ans de suivi, et sont bien supérieurs à ceux observés dans la population générale. En effet, les seconds cancers, les pathologies cardio-vasculaires, cerebrovasculaires, diabète sont des complications responsables d'un excès de mortalité à long terme dans cette population (de Vathaire et al. 2012 ; Haddy el al.2015 ; El-Fayech et al.2017, Haddy et al. 2016). Les maladies cardiaques sont les causes non-cancéreuses les plus fréquentes de décès chez les enfants et les adolescents survivants d'un cancer. En effet, à âge égal, les anciens patients avaient 6 fois (95%CI : 4-9) plus de risque de décéder d'une pathologie cardiaque que la population générale (Tukenova et al. 2010). La cardiotoxicité à long-terme peut se manifester par une pathologie ischémique, une insuffisance cardiaque, une valvulopathie, une péricardite et des troubles du rythmes et conduction. Les facteurs majeurs de risque de ces pathologies cardiaques sont l'irradiation cardiaque et l'administration de chimiothérapie à base d'anthracyclines (Mulrooney et al. 2002 ; Armstrong et al 2013). Dans la cohorte française la FCCSS (French Childhood Cancer Survivors), il a été observé que le risque de maladie cardiaque augmente avec la dose de rayonnement reçue au cœur et avec l'administration d'anthracycline. Les patients ayant reçu une dose au cœur de 30 Gy ou plus ont un risque cumulé de maladie cardiaque à 40 ans égal à 40% sans anthracyclines et à 54% avec anthracycline (Haddy et al 2016). Les conséquences de l'irradiation d'une grande partie du coeur à une dose plus faible par rapport à l'irradiation d'une petite partie du coeur à une dose élevée ont récemment commencé à être étudiées. En effet, une étude récente a révélé un risque significativement élevé de maladie cardiaque après un traitement contre le cancer, même lorsque moins de 10% du volume du ventricule gauche a reçu >30 Gy (Mansouri et al. 2019. Jusqu'à présent peu d'études ont été menées sur les pathologies iatrogènes des organes vitaux tels que le cœur. Toutefois dans des études in vivo ces pathologies cardiaques pourront être reproduites en irradiant des modèles animaux appropriés. Ces pathologies se traduisent par une fibrose du myocarde et la perte des fonctions contractiles plusieurs mois après l'irradiation. Cependant, il existe une variabilité individuelle de la prévalence et la gravité de la maladie cardiaque chez les patients guéris de leur cancer qui ne s'explique pas exclusivement par le risque lié aux doses d'antharcyclines et de radiation. A ce jour, quelques études basées sur les analyses génétiques type GWAS ont permis d'identifier des variations dans les gènes impliqués dans le transport et le métabolisme des anthracyclines qui seraient associés à une augmentation de risque de cardiotoxicité (Wang et al. 2016). Dans le cadre de la maladie cardiaque, le transcriptome offre d'autres informations sur la fonction des variants génétiques. Contrairement au génome, le transcriptome est très dynamique en réponse aux expositions. A ce jour, dans la population générale, les outils tels que la Framingham Risk Score (Greenland et al. 2004 ; Wilson et al. 1998) sont couramment utilisés pour estimer le risque de maladie cardiovasculaire en population générale afin de guider le traitement et les interventions de prévention. Cependant, ce score ne représente pas les principaux facteurs de risque chez les survivants du cancer, comme la chimiothérapie ou la radiothérapie. Le besoin de comprendre les risques spécifiques des survivants du cancer a incité le développement des modèles de prédiction de l'insuffisance cardiaque qui prennent en compte que quelques variables cliniques liées au traitement pour classer les individus par catégorie de risque (Chow et al. 2015). Le besoin d'inclure une signature génomique ainsi que les données cliniques et de traitements liées à une cardiotoxicité post traitement anticancéreux est très attendu. La capacité à identifier les individus avec une prédisposition à la cardiotoxicité permettrait de personnaliser le traitement du cancer au moment du diagnostic, ainsi que le suivi à long terme des patients guéris. L'objectif principal du projet de thèse est d'étudier les mécanismes biologiques de la cardiotoxicité et d'identifier des biomarqueurs potentiels qui peuvent être utilisés a) pour l'épidémiologie moléculaire afin d'affiner les estimations des risques des pathologies cardiaques après traitement d'un cancer pédiatrique b) pour adapter la prise en charge thérapeutique des patients et de leur suivi à long terme.

Introduction Every year, 15.6/100,000 children and adolescents (0-19 years) are diagnosed with cancer worldwide. Diagnostic and therapeutic advances in pediatric cancer have significantly improved 5-year survival after treatment to about 85%. As a result, the number of patients cured has increased significantly. It is estimated that in 2015, 430,000 people in the United States; 300,000 to 500,000 people living in Europe and 30,000 to 50,000 in France have been treated for pediatric cancer. With this improvement in survival and the increase in the number of patients cured of pediatric cancer that professionals have become aware of the sometimes high cost of cure in the form of treatment sequelae that can impact quality of life, threaten life or result in significant morbidity (Bhakta et al. 2017). Indeed, more than 60% of adults cured of childhood cancer who survive 30 years after diagnosis suffer late effects, more than one person out of 3 has at least two sequelae, and for more than one person out of 4 these are serious side effects (CTCAE grade 3 or 4, Common Terminology Criteria for Adverse Events) (Xu et al. 2016, Grabow et al. 2017). In the first few years after treatment, recurrences are the leading cause of death. However, mortality rates from other causes increase over time, exceeding mortality from cancer recurrence after 30 years of follow-up, and are much higher than those observed in the general population. Indeed, second cancers, cardiovascular pathologies, cerebrovascular pathologies, diabetes are complications responsible for an excess of mortality in the long term in this population (de Vathaire, F et al. 2012; Haddy el al.2015; El-Fayech et al.2017, Haddy et al. 2016). Heart disease is the most common non-cancerous cause of death among child and adolescent cancer survivors. Indeed, at the same age, former patients were 6 times (95%CI: 4-9) more likely to die from heart disease than the general population (Tukenova et al. 2010). Long-term cardiotoxicity can manifest itself in ischemic pathology, heart failure, valvulopathy, pericarditis and rhythm and conduction disorders. The major risk factors for these cardiac pathologies are cardiac irradiation and the administration of anthracycline-based chemotherapy (Mulrooney et al. 2002; Armstrong et al 2013). In the French cohort FCCSS (French Childhood Cancer Survivors), it has been observed that the risk of heart disease increases with the radiation dose received by the heart and with the administration of anthracycline. Patients who received a heart dose of 30 Gy or more had a cumulative risk of heart disease at age 40 equal to 40% without anthracyclines and 54% with anthracyclines (Haddy et al 2016). The consequences of irradiating a large part of the heart at a lower dose compared to irradiating a small part of the heart at a high dose have recently begun to be studied. Indeed, a recent study revealed a significantly elevated risk of heart disease after cancer treatment, even when less than 10% of the volume of the left ventricle received >30 Gy (Mansouri et al. 2019). Until now, few studies have been conducted on iatrogenic pathologies of vital organs such as the heart. However, in in vivo studies these cardiac pathologies could be reproduced by irradiating appropriate animal models. These pathologies result in fibrosis of the myocardium and loss of contractile functions several months after irradiation. However, there is individual variability in the prevalence and severity of heart disease in patients cured of their cancer that is not exclusively explained by the risk associated with antharcycline and radiation doses. To date, a few studies based on GWAS-type genetic analyses have identified variations in the genes involved in anthracycline transport and metabolism that would be associated with an increased risk of cardiotoxicity (Wang et al. 2016). In the context of heart disease, the transcriptome provides further information on the function of genetic variants. Unlike the genome, the transcriptome is highly dynamic in response to exposures. To date, in the general population, tools such as the Framingham Risk Score (Greenland et al. 2004; Wilson et al. 1998) are commonly used to estimate cardiovascular disease risk in the general population to guide treatment and prevention interventions. However, this score does not represent the major risk factors in cancer survivors, such as chemotherapy or radiation therapy. The need to understand the specific risks of cancer survivors has prompted the development of predictive models of heart failure that take into account only a few treatment-related clinical variables to classify individuals by risk category (Chow et al. 2015). The need to include a genomic signature as well as clinical and treatment data related to post-treatment cardiotoxicity after cancer treatment is eagerly anticipated. The ability to identify individuals with a predisposition to cardiotoxicity would allow the personalization of cancer treatment at the time of diagnosis, as well as the long-term follow-up of cured patients. The main objective of the thesis project is to study the biological mechanisms of cardiotoxicity and to identify potential biomarkers that can be used a) for molecular epidemiology in order to refine risk estimates of cardiac pathologies after treatment of pediatric cancer b) to adapt the therapeutic management of patients and their long-term follow-up.