Thèse soutenue

L’implication de PCSK9 dans le développement de la neuropathie périphérique
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Auteur / Autrice : Ali Jaafar
Direction : Olivier MeilhacJovanny Steeve Bourane
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie Santé, Biochimie
Date : Soutenance le 01/12/2023
Etablissement(s) : La Réunion
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences, Technologies et Santé
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Diabète athérothrombose et thérapies Réunion Océan Indien (Saint-Denis, Réunion) - Diabète athérothrombose et thérapies Réunion Océan Indien / DéTROI
Jury : Président / Présidente : Gilles Lambert
Examinateurs / Examinatrices : Gilles Lambert, Marianne Abi Fadel, Patrick Carroll, Marie-Paule Gonthier, Dirk Blom
Rapporteurs / Rapporteuses : Marianne Abi Fadel, Patrick Carroll

Mots clés

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Résumé

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La proprotéine convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9), connue à l’origine sous le nom de neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1), a été identifiée pour la première fois dans les neurones cérébelleux en cours d’apoptose. PCSK9 est principalement synthétisée et sécrétée par les cellules hépatiques où son rôle est de promouvoir la dégradation du récepteur des lipoprotéines de faible densité (LDLR), augmentant ainsi les niveaux de LDL-cholestérol (LDL-C) circulant essentiel pour de nombreux processus cellulaires. Il existe également des preuves qui relient PCSK9 à la différenciation neuronale, l’apoptose et à l’inflammation neuronale dans le système nerveux central. Cependant, les connaissances sur son rôle potentiel dans le système nerveux périphérique (SNP) sont limitées. Compte tenu de l’importance de l’homéostasie lipidique dans les nerfs périphériques, du rôle significatif de PCSK9 dans le métabolisme lipidique et de l’expression de ses récepteurs cibles dans le SNP, notre objectif était d’étudier le rôle potentiel de la PCSK9 dans ce tissu. Nous avons observé, pour la première fois, que PCSK9 est exprimée dans les neurones sensoriels et les cellules de Schwann (SCs) chez la souris et que sa perte de fonction entraîne des déficits de la perception de la sensation de douleur associés à des changements structurels et physiologiques dans les nerfs périphériques. Sur le plan mécanistique, nous avons pu montrer que la déficience en PCSK9 entraîne une dérégulation de certains de ses récepteurs cibles, ainsi qu’à une augmentation de la concentration en lipides et des anomalies mitochondriales au niveau des nerfs. Nos résultats suggèrent que PCSK9 pourrait jouer un rôle critique dans la régulation du métabolisme des lipides dans le SNP et que son déficit pourrait conduire au développement d’une neuropathie périphérique. Les résultats de cette étude ont des implications significatives en termes de la compréhension du rôle physiopathologique de PCSK9 et de ses récepteurs cibles dans la fonction biologique des cellules nerveuses et gliales du SNP. Les résultats de ce projet contribueront à une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires menant à une altération de la physiologie nerveuse au cours de la dyslipidémie, ainsi qu’à l’identification de nouveaux biomarqueurs pour la détection précoce de la neuropathie périphérique en clinique.