Thèse en cours

Optimisation d’aza-BODIPYs fonctionnalisés: vers la conception de sondes fluorescentes aux propriétés optiques inédites, aux multiples applications.
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Triangle exclamation pleinLa soutenance a eu lieu le 28/11/2023. Le document qui a justifié du diplôme est en cours de traitement par l'établissement de soutenance.
Auteur / Autrice : Océane Baffroy
Direction : Ewen BodioChristine Goze
Type : Projet de thèse
Discipline(s) : Chimie
Date : Inscription en doctorat le
Soutenance le 28/11/2023
Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Carnot-Pasteur (Besançon ; Dijon ; 2012-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Chimie Moléculaire de l'Université de Bourgogne
Jury : Président / Présidente : Pascale Delangle
Examinateurs / Examinatrices : Ewen Bodio, Nadia Pellegrini, Boris Vauzeilles, Antoinette De nicola, Christine Goze
Rapporteurs / Rapporteuses : Nadia Pellegrini, Boris Vauzeilles

Résumé

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Afin de combattre plus efficacement les tumeurs, la recherche contre le cancer nécessite toujours plus d’innovations. Dans ce sens, notre laboratoire développe depuis de nombreuses années des sondes aza-BODIPY fluorescentes permettant d’étudier les mécanismes d’action de potentiels médicaments (approche théranostique) et de marquer les tumeurs afin de faciliter leurs traitements (utilisation en chirurgie assistée par fluorescence). Ces travaux de thèse se sont ainsi concentrés sur l’amélioration de deux sondes fluorescentes ayant données des résultats très prometteurs, ceci dans le but d’utiliser ces molécules à leurs pleins potentiels. Dans un premier temps, mes travaux se sont intéressés à un modèle de théranostic alliant une sonde aza-BODIPY et un complexe d’or. Une précédente génération de ces composés avait été développée et étudiée au sein de notre équipe mais les systèmes n’étaient pas encore optimisés pour des applications biomédicales. Le but de ce premier projet a ainsi été de travailler sur les deux principaux défauts de ces composés : leur faible accumulation dans les tumeurs ainsi que leur faible solubilité en milieu aqueux. Dans un premier temps, afin d’augmenter l’accumulation de nos composés dans les tumeurs, nous avons décidé de vectoriser ces derniers par un anticorps ciblant spécifiquement les tumeurs HER2 positives. Ainsi différentes synthèses ont été explorées pour former des composés dissymétriques vectorisables. Une molécule en particulier a pu être obtenue avec succès, des premiers tests de bioconjugaisons ont été réalisés, sans succès réel pour le moment, et devront être approfondis dans le futur. Par la suite, mes travaux se sont focalisés sur l’amélioration de l’hydrosolubilité des théranostics formés. Ainsi une série de composés aza-BODIPY hydrosolubles a été synthétisée puis étudiés in vitro. Enfin toujours dans l’optique d’améliorer nos structures théranostics, une nouvelle stratégie a été étudiée. Cette stratégie repose sur l’utilisation de composés photoactivables permettant de relarguer des fragments d’intérêt lors de leur activation. Dans ce sens, une série de structures aza-BODIPYs présentant des liaisons B-O a été synthétisée et étudiée. Une première preuve de concept démontrant que de telles structures pouvaient servir de plateforme photoactivable a été obtenue dans le cadre de mes travaux de thèse. Dans un deuxième temps, mes travaux se sont concentrés sur l’amélioration d’une structure aza-BODIPY présentant une émission dans la région du NIR-II. Cette structure étudiée précédemment dans notre laboratoire montre en effet des propriétés photophysiques très intéressantes pour une utilisation in vivo. Cependant sa brillance reste faible. Ainsi lors de mes travaux, j’ai cherché à améliorer la brillance de ce type de composé. Une stratégie de rigidification du coeur aza-BODIPY a été appliquée et a permis l’obtention d’une nouvelle série de molécules. Les propriétés photophysiques de ces composés ont pu être étudiées dans le DMSO et en milieux biologique. Les premiers résultats obtenus permettent de mettre en valeur l’utilité de la stratégie suivie. Dans une dernière partie de ce manuscrit, une nouvelle voie de post-fonctionnalisation de cette structure via une nouvelle réaction sur les groupements N,N-diméthylamino a été découverte. Cette voie inédite a été étudiée en détails afin de pouvoir la valoriser dans le futur et ainsi introduire de manière originale de nouvelles fonctionnalités sur la structure aza-BODIPY.