Auteur / Autrice : | Océane Baffroy | |
Direction : | Ewen Bodio, Christine Goze | |
Type : | Projet de thèse | |
Discipline(s) : | Chimie | |
Date : | Inscription en doctorat le | Soutenance le 28/11/2023 |
Etablissement(s) : | Bourgogne Franche-Comté | |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Carnot-Pasteur (Besançon ; Dijon ; 2012-....) | |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Institut de Chimie Moléculaire de l'Université de Bourgogne | |
Jury : | Président / Présidente : Pascale Delangle | |
Examinateurs / Examinatrices : Ewen Bodio, Nadia Pellegrini, Boris Vauzeilles, Antoinette De nicola, Christine Goze | ||
Rapporteurs / Rapporteuses : Nadia Pellegrini, Boris Vauzeilles |
Mots clés
Mots clés libres
Résumé
Afin de combattre plus efficacement les tumeurs, la recherche contre le cancer nécessite toujours plus dinnovations. Dans ce sens, notre laboratoire développe depuis de nombreuses années des sondes aza-BODIPY fluorescentes permettant détudier les mécanismes daction de potentiels médicaments (approche théranostique) et de marquer les tumeurs afin de faciliter leurs traitements (utilisation en chirurgie assistée par fluorescence). Ces travaux de thèse se sont ainsi concentrés sur lamélioration de deux sondes fluorescentes ayant données des résultats très prometteurs, ceci dans le but dutiliser ces molécules à leurs pleins potentiels. Dans un premier temps, mes travaux se sont intéressés à un modèle de théranostic alliant une sonde aza-BODIPY et un complexe dor. Une précédente génération de ces composés avait été développée et étudiée au sein de notre équipe mais les systèmes nétaient pas encore optimisés pour des applications biomédicales. Le but de ce premier projet a ainsi été de travailler sur les deux principaux défauts de ces composés : leur faible accumulation dans les tumeurs ainsi que leur faible solubilité en milieu aqueux. Dans un premier temps, afin daugmenter laccumulation de nos composés dans les tumeurs, nous avons décidé de vectoriser ces derniers par un anticorps ciblant spécifiquement les tumeurs HER2 positives. Ainsi différentes synthèses ont été explorées pour former des composés dissymétriques vectorisables. Une molécule en particulier a pu être obtenue avec succès, des premiers tests de bioconjugaisons ont été réalisés, sans succès réel pour le moment, et devront être approfondis dans le futur. Par la suite, mes travaux se sont focalisés sur lamélioration de lhydrosolubilité des théranostics formés. Ainsi une série de composés aza-BODIPY hydrosolubles a été synthétisée puis étudiés in vitro. Enfin toujours dans loptique daméliorer nos structures théranostics, une nouvelle stratégie a été étudiée. Cette stratégie repose sur lutilisation de composés photoactivables permettant de relarguer des fragments dintérêt lors de leur activation. Dans ce sens, une série de structures aza-BODIPYs présentant des liaisons B-O a été synthétisée et étudiée. Une première preuve de concept démontrant que de telles structures pouvaient servir de plateforme photoactivable a été obtenue dans le cadre de mes travaux de thèse. Dans un deuxième temps, mes travaux se sont concentrés sur lamélioration dune structure aza-BODIPY présentant une émission dans la région du NIR-II. Cette structure étudiée précédemment dans notre laboratoire montre en effet des propriétés photophysiques très intéressantes pour une utilisation in vivo. Cependant sa brillance reste faible. Ainsi lors de mes travaux, jai cherché à améliorer la brillance de ce type de composé. Une stratégie de rigidification du coeur aza-BODIPY a été appliquée et a permis lobtention dune nouvelle série de molécules. Les propriétés photophysiques de ces composés ont pu être étudiées dans le DMSO et en milieux biologique. Les premiers résultats obtenus permettent de mettre en valeur lutilité de la stratégie suivie. Dans une dernière partie de ce manuscrit, une nouvelle voie de post-fonctionnalisation de cette structure via une nouvelle réaction sur les groupements N,N-diméthylamino a été découverte. Cette voie inédite a été étudiée en détails afin de pouvoir la valoriser dans le futur et ainsi introduire de manière originale de nouvelles fonctionnalités sur la structure aza-BODIPY.