Exploitation du fluor pour le contrôle de la libération prolongée de médicaments à partir d'hydrogels peptidiques

Exploring fluorine to control sustained drug release from peptide-based hydrogels

• Auteur / Autrice : Aurélie Honfroy
• Direction : Grégory Chaume, Charlotte Martin, Thierry Brigaud
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Chimie - Cergy
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2020
• Etablissement(s) : CY Cergy Paris Université en cotutelle avec Vrije Universiteit Brussel
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences et ingénierie
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biomolécules : Conception, Isolement et Synthèse

Mots clés

Mots clés libres

Chimie médicinale

Synthèse peptidique

Libération prolongée de médicament

Imagerie

Chimie du fluor

Hydrogels

In vivo imaging

Controlled-drug release

Fluorine chemistry

Peptide synthesis

Medicinal chemistry

Hydrogels

Résumé

Les peptides hydrogélateurs amphipathiques se sont révélés être des plateformes d'administration de médicaments adéquates qui peuvent délivrer des charges pharmaceutiques de manière uniforme et prolongée lors d'une injection sous-cutanée. Ces systèmes peuvent augmenter l'observance du patient dans l'administration sous-cutanée de produits thérapeutiques en limitant la quantité d'injections requises pour le traitement efficace des maladies chroniques. Toutefois, la fenêtre de libération du médicament de ces hydrogels peptidiques reste encore limitée à un maximum de quatre jours. Même si une telle fenêtre de durée convient à un nombre limité d'applications, celle-ci doit être considérablement étendue pour une utilisation optimale en milieu clinique. Alors que le rôle du fluor dans la chimie médicinale continue de se développer, les acides aminés fluorés ont montré leur utilité dans la promotion et la stabilisation de structure secondaire bien définie ainsi que l'augmentation de l'hydrophobie locale et l'amélioration du profil biologique des médicaments candidats. Nous nous proposons donc de démontrer l'utilité de l'introduction rationnelle d'atomes de fluor dans des hydrogels peptidiques permettant d'accéder à une nouvelle classe de systèmes injectables à libération contrôlée qui incorpore les propriétés favorables de l'atome de fluor. Après avoir synthétisé les acides aminés fluorés et les avoir incorporés dans des séquences peptidiques hydrogélatrices, nous quantifierons l'effet et l'influence de la fluoration sur les propriétés mécaniques de ces peptides, puis caractériserons le mécanisme par lequel ils sont capables de libérer leurs charges thérapeutiques. Cette dernière sera en partie réalisée par imagerie in vivo après injection sous-cutanée des matières fluorées. Le flux de travail du projet actuel est réparti entre deux institutions, mais sur trois groupes de recherche. Deux stratégies seront étudiées pour la synthèse des hydrogels peptidiques fluorés sur la base de la séquence consensus hexapeptidique développée au VUB. La première repose sur l'incorporation d'un ou plusieurs acides aminés fluorés le long de la face hydrophobe du peptide amphipathique. Le second intègre la conception d'amphiphiles peptidiques à base de peptoïdes fluorés.

Amphipathic hydrogelating peptides, composed of alternating hydrophobic and hydrophilic amino acids, have been shown to be adequate drug delivery platforms that can deliver pharmaceutical cargoes in a uniform and prolonged manner when injected subcutaneously. These systems can increase patient compliance in the subcutaneous administration of therapeutics by limiting the amount of injections required for the efficient treatment of chronic diseases. Currently, however, the drug release window of these peptide hydrogels is limited to a maximum of four days. Even though such a duration window is suited for a limited number of applications, this window needs to be greatly extended for optimal use in the clinical setting. As the role of fluorine within medicinal chemistry continues to develop, fluorinated amino acids have shown their utility in promoting and stabilising well-defined secondary structure as well as increasing the local hydrophobicity and enhancing the biological profile of drug candidates. The applicants, therefore, propose to demonstrate the utility of the rational introduction of fluorine atoms into peptide hydrogels providing access a new class of injectable controlled-delivery systems that incorporates the favourable properties of the fluorine atom. After synthesising fluorinated amino acids and incorporating them into hydrogelating peptide sequences, we will quantify the effect and influence of fluorination on the mechanical properties of these peptides and then characterise the mechanism with which they are able to release their therapeutic cargoes. The latter will in part be realised by in vivo imaging after subcutaneous injection of the fluorinated materials. The workflow of the current project is split across two institutions, but over three research groups. Two strategies will be investigated for the synthesis of the fluorinated peptide hydrogels based on the hexapeptide consensus sequence developed at VUB. The first relies on the incorporation of one or more fluorinated amino acids along the hydrophobic face of the amphipathic peptide. The second incorporates the design of fluorinated peptoid-based peptide amphiphiles.