Aspects dynamiques de l'acétylcholinestérase : simulations hautes-performances en champ de force polarisable

Dynamical features of Acetylcholinesterase : high-performance simulations using polarizable force fields

• Auteur / Autrice : Frédéric Celerse
• Direction : Jean-Philip Piquemal, Etienne Derat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie théorique
• Date : Soutenance le 29/09/2020
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Chimie physique et chimie analytique de Paris Centre (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de chimie théorique (Paris ; 1997-....) - Institut parisien de chimie moléculaire (2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Alessandra Carbone
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Carine Clavaguéra
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Fabio Sterpone, Nicolas Ferré

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cinétique enzymatique

Champs de force (chimie)

Simulation par ordinateur

Dynamique moléculaire

Acétylcholinestérase

Mots clés libres

Dynamique moléculaire

Energie libre

Ponts salins

VIH

Acétylcholinestérase

GPU

Covid-19

Tinker-HP

Molecular dynamics

Free energy

Tinker-HP

Salt bridges

HIV

Acetylcholinesterase

GPU

Covid-19

Résumé

Cette thèse de doctorat a porté sur deux aspects bien particuliers. Le premier concerne l'accélération des simulations de dynamique moléculaire utilisant les champs de forces polarisables, tandis que le deuxième porte sur une application bien précise : l'acétylcholinestérase humaine. Nous avons implémenté dans un premier temps dans le logiciel Tinker-HP différentes méthodes dites d'énergie libre ou d'échantillonnage accéléré (SMD, US, GaMD). Ces dernières nous permettent de pouvoir traiter de manière efficace les simulations de dynamique moléculaire avec les champs de forces polarisables en permettant, à partir de simulations de quelques nanosecondes, d'évaluer un événement biologique dont la fréquence d'apparition peut varier de la microseconde à la seconde. Ainsi, l'effet de la prise en compte explicite des effets de l'énergie de polarisation a pu être testé sur plusieurs systèmes d'intérêt biologique. En particulier, cette thèse s'est intéressée à l'acétylcholinestérase humaine. En effet, cette enzyme, vitale pour notre corps, est la cible de nombreux agents neurotoxiques. Nous avons, de ce fait, mis à contribution nos avancées technologiques en matière d'accélération de la dynamique moléculaire de nouvelle génération afin d'inclure de manière explicite les effets de polarisation dans la dynamique de cette enzyme. Les différents effets physico-chimiques responsables de la dynamique des interactions moléculaires présentes dans l'enzyme ont également été isolés, permettant d'expliquer l'aspect dynamique global de cette enzyme, à l'état naturel mais également lorsque celle-ci se retrouve inhibée par un organophosphoré, le VX.

This PhD has been focused on two specific aspects. The first one deals with the acceleration of classical molecular dynamics using polarizable force fields, whereas the second one addresses a specific application: the human acetylcholinesterase enzyme. We firstly implemented within the Tinker-HP software different free energy/accelerated sampling methods (such as SMD, US and GaMD). Classical molecular dynamics simulations using these approaches allow for an efficient inclusion of polarization effects since they facilitate the us of polarizable force fields. That way, using molecular dynamics simulations that only last a few nanoseconds, we are able to evaluate biological events which normally occur in the microsecond to second timescale. Thus, the inclusion of the explicit polarization was massively tested on several biological systems, one of which was the human acetylcholinesterase. This enzyme is of key importance for the human body and constitutes a target of choice for several neurotoxic agents. We applied our new simulation technologies to allow the use of free energy methods to explicitly include the polarization effects in the dynamics of such system. The physico--chemical parameters related to the dynamical features of the molecular interactions present within the acetylcholinesterase enzyme were isolated. It enables us to provide new robust explanations concerning the global dynamics of this system, in its natural state but also when as inhibited by an organophosphorous such as VX.