Thèse en cours

Recherche de biomarqueurs dans la perspective d'un diagnostic précoce et d'une meilleure compréhension de la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer : Etude translationnelle d'une approche métabolomique de l'animal à l'homme
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Auteur / Autrice : Rayhanatou Altine samey
Direction : Sylvie Chalon
Type : Projet de thèse
Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
Date : Inscription en doctorat le 01/12/2019
Etablissement(s) : Tours
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Imagerie et cerveau
Equipe de recherche : Equipe 3 - Imagerie, Biomarqueurs et Thérapeutique

Résumé

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Contexte La maladie d'Alzheimer (MA) est l'affection neurodégénérative la plus fréquente. Elle touche environ 900 000 personnes en France, plus de 4,9 millions en Europe, et environ 25 millions dans le monde. Au cours des dernières années, de nouveaux biomarqueurs ont été développés permettant de détecter du vivant du patient les modifications neuropathologiques de la MA, en particulier le dosage des protéines Tau, phospho-Tau et β-amyloïdes (Aβ) dans le LCR, et les nouvelles techniques d'imagerie moléculaire utilisant des radiopharmaceutiques permettant d'évaluer la charge amyloïde cérébrale, la protéine Tau et la neuroinflammation. Néanmoins, ces biomarqueurs ne sont pas toujours suffisamment discriminants. Il est donc nécessaire d'identifier d'autres biomarqueurs diagnostiques et de progression de la MA. La métabolomique est un outil dynamique permettant l'étude de l'ensemble des produits du métabolisme d'un sujet par une méthode analytique quantitative. Actuellement, la recherche en métabolomique dans la MA apparaît comme un outil puissant qui pourrait permettre de définir des biomarqueurs reproductibles et discriminants utiles dès le diagnostic précoce, et pouvant ouvrir la voies à de nouvelles cibles thérapeutiques. Problématique A ce jour, aucun traitement préventif ou curatif ne permet de prendre en charge la MA. La recherche biomédicale sur les maladies humaines implique des étapes précoces qui font appel à l'expérimentation sur l'animal. Cependant, ces modèles ne reproduisent que partiellement la maladie humaine. Il y a quelques années, un modèle de rat transgénique a été mis au point, TgF344-AD, proche de la pathologie humaine puisqu'il développe au cours de l'âge une amyloïdopathie, une tauopathie, une gliose, une perte neuronale corticale et hippocampique, ainsi que des anomalies cognitives. Des données récentes montrent que l'utilisation du modèle TgF344-AD est très pertinente pour l'étude des dysfonctionnements précoces liés à la MA. C'est pourquoi nous avons choisi de travailler sur ce modèle, dans laperspective d'évaluer de nouvelles stratégies neuroprotectrices qui n'ont d'intérêt que si elles sont appliquées dans les stades précoces de la maladie. Objectifs spécifiques 1/ Réaliser une étude métabolomique du LCR chez des sujets MA et contrôles dans le but d'identifier des empreintes métabolomiques caractéristiques des patients. Cette étude sera réalisée sur des échantillons de LCR déjà recueillis dans le cadre du soin courant, et mettra en oeuvre la spectrométrie de masse haute résolution couplée à la chromatographie liquide. 2/ Comparer cette empreinte métabolomique obtenue sur échantillons humains à celle obtenue chez des rats TgF344-AD à différentes étapes de la progression de la maladie. Ces explorations métabolomiques menées en parallèle chez l'humain et l'animal permettront d'améliorer les connaissances sur la validité du modèle ainsi que sur la compréhension des mécanismes associés à la progression de la maladie. 3/ Investiguer sur un lien possible entre les modifications de la signature métabolomique et l'expression des biomarqueurs (Aβ, protéine Tau) au cours de l'évolution de la maladie dans le LCR des rats TgF344-AD. 4/ Investiguer sur un lien possible entre la survenue des troubles comportementaux et cognitifs chez les rats TgF344-AD et l'évolution des marqueurs biologiques du LCR de ces animaux au cours du temps. 5/ Quantifier par imagerie l'expression cérébrale de la protéine translocatrice de 18 kDa (TSPO), marqueur pertinent et sensible de la neuroinflammation, et l'expression cérébrale des plaques amyloïdes à des temps tardifs (18 et 24 mois) chez les rats TgF344-AD. Le caractère innovant de ce projet repose sur la détermination de la signature métabolomique de la MA dans le LCR d'individus malades associée aux signatures déterminées au cours de l'évolution de la maladie dans le modèle transgénique de la MA grâce à une étude translationnelle. Ce projet s'appuyant sur un suivi longitudinal et multiparamétrique des rats TgF344-AD durant une période totale de 24 mois via des études métabolomiques, comportementales, et d'imagerie, permettra un accès à l'évolution des biomarqueurs au cours de la progression de la maladie.Perspectives : Les résultats permettront d'identifier des métabolites d'intérêt permettant d'évaluer les effets thérapeutiques potentiels de molécules administrées en chronique dans ce modèle.