Thèse soutenue

Évaluation clinique de la fonction anti-athérogène de la lipoprotéine de haute densité
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Auteur / Autrice : Feng Ma
Direction : Anatol Kontush
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Physiopathologie
Date : Soutenance le 03/12/2018
Etablissement(s) : Sorbonne université
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de recherche sur les maladies cardiovasculaires, du métabolisme et de la nutrition (Paris ; 2014-....)
Jury : Président / Présidente : Alain Carrié
Examinateurs / Examinatrices : Éric Camerer, Philippe Giral
Rapporteurs / Rapporteuses : Xavier Collet, Gisèle Clofent-Sanchez

Résumé

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Il a été bien établi chez l’Homme qu'il existe une forte association entre les faibles concentrations plasmatiques de cholestérol associé aux lipoprotéines de haute densité (HDL-C) et le risque accru de maladie cardiovasculaire (MCV). Augmenter le taux de HDL-C a donc été proposé comme stratégie thérapeutique visant à réduire le risque de MCV. En effet, les HDL présentent de multiples fonctions athéroprotectrices, notamment la capacité d’efflux du cholestérol, ainsi que des activités antioxydantes, anti-inflammatoires, vasodilatatrices, cytoprotectrices, anti-infectieuses et anti- thrombotiques. Cependant, des essais cliniques à grande échelle ont révélé que l'augmentation du HDL-C induite par un médicament ne réduisait pas nécessairement le risque CV. En outre, des études de randomisation mendélienne ont montré que des concentrations faibles de HDL-C déterminées génétiquement ne se traduisaient pas toujours par un risque accru de MCV. Récemment, plusieurs études épidémiologiques à grande échelle ont mis en évidence une dépendance en forme de U entre la maladie cardiovasculaire et les taux de HDL-C, établissant un lien entre un taux de HDL-C extrêmement élevé et un risque CV élevé. Afin de surmonter les limites du HDL-C en tant que facteur de risque CV, le concept de fonctionnalité des lipoprotéines HDL a été étudié, ce qui a permis de développer un test permettant la mesure de la capacité des HDL à faire de l’efflux de cholestérol comme approche de prédiction du risque. Cependant, ce concept révèle plusieurs faiblesses, telles que la préservation de l'efflux de cholestérol tissulaire chez les patients ayant un taux de HDL-C bas d'origine génétique. Dans la circulation, le métabolisme des HDL est intimement lié à celui des triglycérides (TG) par divers facteurs, notamment des enzymes, telles que la lipoprotéine lipase (LPL), et des protéines de transfert lipidique, telles que la protéine de transfert d'esters de cholestérol (CETP). La contribution des niveaux circulants de TG au risque élevé de MCV a été établie dans des modèles multivariés. On pense que les lipoprotéines riches en triglycérides (TGRL) contribuent à l'athérosclérose via leurs particules résiduelles produites lors de la lipolyse des TGRL par la LPL. Des études antérieures ont montré que les HDL sont capables d'empêcher l'accumulation de ces particules residuelles de TGRL dans la paroi artérielle. Il a donc été proposé que le faible taux de HDL-C représente un biomarqueur de niveaux élevés de résidus de TGRL générés par la lipolyse. On ignore actuellement si cette association peut expliquer la relation en forme de U entre le risque CV et le taux de HDL-C. En outre, les mécanismes sous-jacents à l'association entre le HDL-C, les résidus de TG et les MCV restent obscurs. Dans la présente étude, nous proposons une hypothèse selon laquelle les HDL circulants peuvent se charger en lipides, tels que le cholestérol libre (FC) et le phospholipide (PL), et des protéines provenants de la surface des résidus des TGRL générés au cours de la lipolyse médiée par la LPL, puis les transporter vers le foie dans un processus appelé le transport inverse des résidus (RRT). Nous suggérons en outre que les modifications de la RRT sous-tendent les relations entre HDL-C et MCV. Pour évaluer cette hypothèse, nous avons conçu un nouveau test in vitro évaluant les transferts lipidiques des TGRL aux HDL au cours de la lipolyse et l'avons appliqué à plusieurs populations de sujets présentant des taux plasmatiques de HDL-C différents. Les mécanismes de transfert de lipides de surface vers les HDL ont également été étudiés. Nous avons observé que les HDL, isolés par ultracentrifugation ou par déplétion plasmatique de l'apolipoprotéine B, acquéraient des lipides de surface, y compris FC et PL, des TGRL lors d'une lipolyse induite par le LPL à 37 ° C, en fonction du temps, comme l'a révélé la photométrie [...]