Rôle du récepteur purinergique P2X4 dans l'activation des myofibroblastes au cours de la fibrogenèse hépatique

Role of the purinergic receptor P2X4 in myofibroblast activation during liver fibrogenesis

• Auteur / Autrice : Camille Le Guilcher
• Direction : Thierry Tordjmann
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Date : Soutenance le 20/09/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interactions cellulaires et physiopathologie hépathique (Orsay, Essonne ; 2006-....)
• Jury : Président / Présidente : Chantal Housset
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Boris Julien, Sophie Lotersztajn, Axelle Cadoret
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : François Rassendren, Cédric Coulouarn

Mots clés

Mots clés contrôlés

Foie -- Maladies

Récepteurs purinergiques

Myofibroblastes

Fibrose

Foie

Mots clés libres

P2X4

Purinergique

ATP

Foie

Fibrose

Myofibroblaste

Inflammation

Calcium

P2X4

Purinergic

ATP

Liver

Fibrosis

Myofibroblast

Inflammation

Calcium

Résumé

La fibrose hépatique, résultante commune de toutes les hépatopathies chroniques, est caractérisée par une accumulation excessive de composants matriciels produits par les myofibroblastes hépatiques (MFH) consécutive à une inflammation prolongée. Sans traitement, elle est associée à une morbidité et une mortalité élevées. L'adénosine triphosphate (ATP) extracellulaire et ses récepteurs constituent un puissant réseau de signalisation dans le processus cicatriciel. Bien que le récepteur purinergique P2X4 (P2X4R) soit fortement exprimé dans le foie, ses fonctions au cours de la fibrose hépatique n'ont jamais été étudiées. L'expression du P2X4R augmente avec la sévérité des maladies hépatiques humaines et murines et son invalidation génétique protège les souris de la fibrose hépatique après ligature de la voie biliaire et après un régime déficient en méthionine et choline. L'invalidation génétique ou pharmacologique du P2X4R dans les MFH humains et murins réduit leur activation, ainsi que leurs propriétés fibrogéniques (inflammation, remodelage matriciel, contraction, adhésion, migration). De plus, le P2X4R régule l'entrée du calcium impactant l'exocytose lysosomale d'ATP, la sécrétion, et la transcription des facteurs fibrogéniques des MFH. Enfin, nos données montrent que l'antagonisme du P2X4R dans la fibrose débutante stoppe l'accumulation de collagène et de MFH et donc, protège le foie de la fibrogenèse. Le P2X4R est associé à des effets profibrogéniques dans le foie, notamment via la régulation de l'activation des MFH. Nos données suggèrent également que l'antagonisme du P2X4R pourrait être une piste potentielle pour le traitement des maladies chroniques hépatiques.

Liver fibrosis is the common scarring reaction associated with chronic liver injury, characterized by excessive accumulation of extracellular matrix (ECM) components. It is associated with high morbidity and mortality, and there’s no available treatment so far. ECM is mainly produced by hepatic myofibroblasts (hMF) upon prolonged liver inflammation. Extracellular adenosine triphosphate (ATP) and its receptors constitute a powerful signaling network in inflammation and tissue remodeling processes. Although the P2X4 purinergic receptor (P2X4R) is highly expressed in the liver, its functions have never been investigated during liver fibrogenesis. Expression of P2X4R increased with the severity of human and mouse liver diseases, and its genetic silencing protected mice from collagen deposit as well as hMF accumulation, after bile duct ligation or methionine and choline-deficient diet feeding. P2X4R silencing also impaired expression of matrix remodeling mediators. In human and mouse hMF, it also downregulated their activation as well as their fibrogenic properties (inflammation, matrix remodeling, contraction, adhesion, migration) whereas profibrolytic molecules are upregulated. Moreover P2X4R regulates calcium entry in hMF, impacting on ATP lysosomal exocytosis and on pro-fibrogenic secretory profile and transcription in hMF. Our results further suggest that P2X4R antagonism in early fibrosis blunted hMF and collagen accumulation and thus, protected liver from fibrosis. P2X4R activation is critical for hMF to sustain their activated fibrogenic phenotype. These new results suggest that targeting P2X4R may be of interest in the treatment of liver fibrotic diseases.