Pharmacocinétique de population de la tobramycine et adaptation posologique par méthode bayésienne chez les patients atteints de mucoviscidose

• Auteur / Autrice : Antonin Praet
• Direction : Sandrine Charles
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Pharmacologie
• Date : Inscription en doctorat le 03/12/2019; Soutenance le 29/08/2023
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Evolution Ecosystèmes Microbiologie Modélisation
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Biométrie et Biologie Evolutive

Mots clés

Mots clés libres

Mucoviscidose

Tobramycine

Modélisation

Pharmacocinétique

Antibiothérapie

Cystic fibrosis

Tobramycin

Modelling

Pharmacokinetics

Antibiotherapy

Résumé

La tobramycine, antibiotique de la famille des aminosides, est habituellement utilisée par voie intraveineuse chez les patients atteints de mucoviscidose avec administration en dose unique journalière (souvent 10 mg/kg/24h). En raison d’une importante variabilité pharmacocinétique interindividuelle et de la marge thérapeutique étroite, le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) est recommandé pour tous les traitements par aminosides. Le premier objectif de ce travail est de développer et valider un modèle pharmacocinétique de population non paramétrique de la tobramycine, afin d’adapter la posologie en temps réel avec un estimateur Bayésien et ainsi optimiser l’efficacité et la sécurité du traitement. Au total, 2884 concentrations mesurées issues d’une cohorte de 195 patients pédiatriques atteints de mucoviscidose et traités par tobramycine intraveineuse ont été analysées. Le modèle final bicompartimental a permis d’inclure la clairance de la créatinine de la créatinine, la surface corporelle et le poids total du patient comme covariables. Ce modèle final, présentant des capacités prédictives satisfaisantes, peut être implémenté dans le logiciel d’adaptation posologique BestDose™. Les simulations in silico suggèrent des doses plus importantes de 15 à 17.5 mg/kg/24h pour atteindre la cible Cmax/CMI ≥ 10 (rapport de la concentration maximale sur la concentration minimale inhibitrice du germe), mais ces doses restent insuffisantes pour satisfaire la cible AUC/CMI ≥ 100 (rapport de l’aire sous la courbe des concentrations (AUC) sur la CMI). Les deux cibles ne sont donc pas interchangeables dans la pratique clinique. Dans une seconde étude, nous avons évalué les avantages d'un STP adaptatif basé sur un modèle (ajustement posologique par méthode Bayésienne) de la tobramycine avec une analyse rétrospective des données de 101 patients adultes CF. Nos résultats soulignent que 12,0 % des patients ont atteint une Cmax cible ≥ 32 mg/L après un dosage initial empirique (moyenne de 8,8 mg/kg/jour). La dose initiale par rapport au poids corporel total était le principal facteur prédictif de l'atteinte de la Cmax cible. La dose initiale de tobramycine < 9,5 mg/kg/jour était associé à une atteinte extrêmement faible de l'objectif. Nos résultats soulignent également que les ajustements empiriques des doses par les cliniciens n'ont pas permis d'atteindre les concentrations cibles chez la plupart des patients. Ceci est confirmé par les ajustements de dose guidés par la modélisation pharmacocinétique qui ont révélé des concentrations significativement plus élevées. De plus, aucun des patients n'a atteint une AUC24 cible ≥ 320 mg.h.L-1 après le dosage initial empirique. Les objectifs de Cmax et d'AUC24 de la tobramycine ne sont pas cohérents en termes d'exigences posologiques. De plus, nos résultats suggèrent que les recommandations posologiques actuelles de la tobramycine (10 mg/kg/jour) ne sont pas optimales pour traiter les exacerbations de la mucoviscidose, comme l'illustre la faible atteinte des cibles. La modélisation pharmacocinétique a suggéré que la posologie pouvait être augmentée en toute sécurité à 11,6 mg/kg/jour pour atteindre une Cmax de 32 mg/L 0,5 h après la fin de la perfusion de 30 minutes. Par conséquent, le STP basé sur modèle pourrait être avantageusement utilisé pour l'optimisation précoce de la dose et pour accélérer la réponse thérapeutique.

Tobramycin, an antibiotic member of the aminoglycoside family, is usually administered intravenously to patients with cystic fibrosis as a single daily dose (10 mg/kg/day). Due to significant inter-individual pharmacokinetic variability and the narrow therapeutic margin, therapeutic drug monitoring (TDM) is recommended for all aminoglycoside treatments. The first objective of this work is to develop and validate a non-parametric population pharmacokinetic model of tobramycin, in order to adapt dosage in real time with a Bayesian estimator and thus optimize treatment efficacy and safety. A total of 2884 measured concentrations from a cohort of 195 pediatric patients with cystic fibrosis treated with intravenous tobramycin were analyzed. The final bicompartmental model included creatinine clearance, body surface area and total patient weight as covariates. This final model, with satisfactory predictive capabilities, can be implemented in the BestDose™ dosage adjustment software. In silico simulations suggest higher doses of 15 to 17.5 mg/kg/24h to achieve the Cmax/MIC target ≥ 10 (ratio of maximum concentration to minimum germ inhibitory concentration), but these doses remain insufficient to satisfy the AUC24/MIC target ≥ 100 (ratio of area under the concentration curve (AUC24) to the MIC). The two targets are therefore not interchangeable in clinical practice. In a second study, we evaluated the benefits of a model-based adaptive TDM (Bayesian dosage adjustment) of tobramycin with a retrospective data analysis of 101 adult patients with cystic fibrosis. Our results highlight that 12.0% of patients achieved a target Cmax ≥ 32 mg/L after initial empirical dosing (mean 8.8 mg/kg/day). Initial dose relative to total body weight was the main predictor of target Cmax attainment. Initial tobramycin dose < 9.5 mg/kg/day was associated with extremely low target attainment. Our results also highlight that empirical dose adjustments by clinicians failed to achieve target concentrations in most patients. This is confirmed by dose adjustments guided by pharmacokinetic modeling, which revealed significantly higher concentrations. Moreover, none of the patients achieved a target AUC24 ≥ 320 mg.h.L-1 after initial empirical dosing. Tobramycin Cmax and AUC24 targets are again not consistent in terms of dosing requirements. Furthermore, our results suggest that current tobramycin dosing recommendations (10 mg/kg/day) are not optimal for treating cystic fibrosis exacerbations, as illustrated by the low target attainment. Pharmacokinetic modelling suggested that the dosage could be safely increased to 11.6 mg/kg/day to reach a Cmax of 32 mg/L 0.5 h after the end of the 30-minute infusion. Consequently, model-based TDM could be advantageously used for early dose optimization and to accelerate therapeutic response.