Régulation épigénétique du phénotype endothélial dans la maladie veineuse thromboembolique : rôle de l’HDAC6 dans la transition endothélio-mésenchymateuse

Epigenetic regulation of endothelial phenotype in venous thromboembolic disease

• Auteur / Autrice : Marion Pilard
• Direction : Catherine Lemarie
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie, physiopathologie, biologie systémique médicale
• Date : Soutenance le 30/11/2023
• Etablissement(s) : Brest
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Rennes ; 2022-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Groupe d'étude de la thrombose de Bretagne occidentale (Brest, Finistère)
• Jury : Président / Présidente : Olivier Sanchez
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Catherine Lemarie, Olivier Sanchez, Chloé James, Laurent Loufrani, Stéphane Potteaux
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Chloé James, Laurent Loufrani

Mots clés

Mots clés contrôlés

Épigénétique

Endothélium

Maladie thromboembolique veineuse

Mots clés libres

MVTE

Fibrose

EndMT

Epigénétique

HDAC6

Récidive

VTE

Fibrosis

EndMT

Epigenetics

HDAC6

Recurrence

Résumé

La maladie veineuse thromboembolique (MVTE) représente la troisième cause de mortalité cardiovasculaire. Dans la moitié des cas, aucun facteur de risque n’est mis en évidence. Parmi ces patients, on sait qu’environ 35% d’entre eux ont un risque de récidive mais nous ne sommes actuellement pas capables de les distinguer de ceux qui n’en n’ont pas. Ainsi, l’identification des phénotypes à haut risque de récidive demeure un enjeu fondamental. Pour environ 30% des patients, on constate une résolution incomplète du thrombus qui pourrait favoriser la fibrose et favoriser la récidive de la maladie. L’origine de la fibrose pourrait être induite par le remodelage de la paroi vasculaire provoqué par la dysfonction endothéliale nommée transition endothélio-mésenchymateuse (EndMT). L’EndMT est associée à diverses maladies cardiovasculaires dont l'athérosclérose et les fibroses cardiaques et pulmonaires. Cependant, elle n’a jamais été associée à la thrombose veineuse profonde et les mécanismes qui régulent l’EndMT sont peu connus. Le rôle des facteurs épigénétiques et plus particulièrement des histones désacétylases (HDACs) dans le contrôle de l'EndMT et dans la MVTE reste inconnu. Mon travail de thèse a permis d’identifier l’HDAC6 comme induisant l’EndMT dans des conditions pro-thrombotiques. À l'aide de modèles in vitro, j’ai montré que dans des conditions pro-thrombotiques, l'inhibition de l’HDAC6 diminue l’expression de gènes mésenchymateux et bloque l’EndMT. De même, in vivo, l’inhibition de l’HDAC6 chez la souris lors d’un premier évènement de thrombose empêche l’EndMT et préserve le phénotype endothélial. Aussi, l’inhibition de l’HDAC6 diminue la formation du thrombus. En conclusion, mon travail fournit une preuve que l’HDAC6 contribue à l’EndMT ce qui favorise la thrombose veineuse profonde. Cette étude suggère que le ciblage de l’HDAC6 peut être bénéfique pour prévenir la récidive de la MVTE.

Venous thromboembolism (VTE) is the third leading cause of cardiovascular mortality. In 50% of all cases, no risk factors are identified. Among these patients, we have estimated that about 35% have a risk of recurrence, but we are currently unable to distinguish them from those who don't. Thus, the identification of phenotypes with a high risk of recurrence is a major priority. Identifying phenotypes with a high risk of recurrence remains a fundamental issue. About 30% of patients show incomplete resolution of the thrombus, which could lead to fibrosis and disease recurrence. The origin of fibrosis may come from a remodeling of the vascular wall caused by endothelial dysfunction known as endothelial-to-mesenchymal transition (EndMT). EndMT is associated with a variety of cardiovascular diseases, including atherosclerosis and cardiac and pulmonary fibrosis. However, it has never been associated with veinous thromboembolism, and the mechanisms regulating EndMT are poorly understood. The role of epigenetic factors, in particular histone deacetylases (HDACs), in the regulation of EndMT and in VTE remains unknown. My PhD work identified HDAC6 as an regulator of EndMT under pro-thrombotic conditions. Using in vitro models, I demonstrated that in pro-thrombotic conditions, HDAC6 inhibition decreases mesenchymal gene expression and blocks EndMT. Similarly, in vivo, HDAC6 inhibition in mice after a thrombotic event prevented EndMT and preserved an endothelial phenotype. In addition, HDAC6 inhibition reduced thrombus formation. In conclusion, my work provides evidence that HDAC6 contributes to EndMT, which promotes venous thromboembolism. This study suggests that targeting HDAC6 might be beneficial to prevent VTE recurrence.