Conception et synthèse de nouvelles hydrazines fluorées

Design and synthesis of new fluorinated hydrazines

• Auteur / Autrice : Tingting Cao
• Direction : Benoit Crousse
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie thérapeutique
• Date : Soutenance le 19/12/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biomolécules : conception, isolement, synthèse (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2002-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Santé et médicament (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Thierry Lequeux
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Fabienne Grellepois, Eric Leonel, Emmanuelle Drège
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Fabienne Grellepois, Eric Leonel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hydrazines

Peptidomimétiques

Fluor

Mots clés libres

Peptidomimétiques

Fluor

N-Fluoroalkyles

Hydrazines

Azodicarboxylates

Trifluoromethylthiolation

Fluorine

N-Fluoroalkyles

Hydrazines

Azodicarboxylates

Peptidomimetics

Trifluoromethylthiolation

Résumé

Grâce à des propriétés physico-chimiques particulières, le fluor prend de plus en plus d'importance dans la chimie médicinale. Les hydrazines sont essentielles pour la synthèse de composés fonctionnalisés N-hétérocycliques et pour leurs nombreuses applications dans les domaines des matériaux, de la pharmacie et de l'agrochimie. Dans ce mémoire, nous sommes particulièrement focalisés sur la synthèse d'hydrazines fluorées et en particulier des hydrazines N-N-CF3, N-N-CH2CF3 et N-N-CH2CF2H. Dans la première partie, une étude de préparation d'hydrazines N-CF3 a été réalisée par voie radicalaire, faisant intervenir le réactif de Langlois, le triflinate (CF3SO2Na) et des azodicarboxylates. Les conditions réactionnelles sont douces et efficaces. Cette réaction a pu également être effectuée sur des diazènes comprenant des acides aminés pour donner des peptidomimétiques N-CF3-hydrazines. Les produits N-CF3 avec des groupes protecteurs tels que Boc et Cbz ont généré des hydrazines RCON(CF3)-NH2 et H-N(CF3)-NHCOR. Ces derniers ont conduit après plusieurs réactions de nouveaux composés d'intérêts. Egalement en parallèle de cette étude, nous avons pu exploité un produit secondaire, le trifluoromethyl sulfonyl hydrazide (Boc-NH-N(Boc)SO2CF3) dans la réaction de trifluoromethylthiolation d'indoles. Dans la seconde partie, de nouveaux peptidomimétiques comportant des groupements N-N-CH2CF3 et N-N-CH2CF2H ont été conçus et synthétisés. Nous avons particulièrement synthétisé des azapeptides et des azapeptoïdes qui ont été incorporés dans des peptides. Des études de RMN ont été réalisées afin de voir l'impact des groupes fluorés dans la conformation des peptidomimétiques et peptides.

Thanks to particular Physico-chemical properties, fluorine is becoming increasingly important in medicinal chemistry. Hydrazines are essential for synthesising N-heterocyclic functionalised compounds and for their many applications in many areas of synthetic chemistry in materials, pharmaceuticals and agrochemicals, dyes, and directing groups important in catalysis. This thesis mainly focused on synthesizing fluorinated hydrazines, particularly the hydrazines N-N-CF3, N-NCH2CF3 and N-N-CH2CF2H. In the first part, a study of the preparation of N-CF3 hydrazines was carried out by the radical route, involving Langlois' reagent, triflinate (CF3SO2Na) and azodicarboxylates. The reaction conditions are mild and efficient. This reaction could also be carried out on diazenes comprising amino acids to give peptidomimetics N-CF3-hydrazines. N-CF3 products with protecting groups such as Boc and Cbz generated RCO-N(CF3)-NH2 and H-N(CF3)-NHCOR hydrazines. The latter has led, after several reactions, to new compounds of interest. Also, in parallel with this study, we exploited a secondary product, trifluoromethyl sulfonyl hydrazide (Boc-NH-N(Boc)SO2CF3), in the trifluoromethylthiolation reaction of indoles. In the second part, new peptidomimetics comprising N-N-CH2CF3 and N-N-CH2CF2H groups were designed and synthesized. We have synthesized azapeptides and azapeptoids, which have been incorporated into peptides. NMR studies have been carried out to see the impact of fluorinated groups on the conformation of peptidomimetics and peptides.